31 de octubre de 2017

SED hiperlaxo: la necesidad de un diagnóstico preciso

En esta entrada intentaré resumir algunos de los puntos más destacados de la charla “Hypermobile EDS in Adults”, dictada por el Dr. Howard Levy (*) en la Conferencia “Dazzle Vegas 2017” organizada por The Ehlers-Danlos Society.

(*) El Dr. Howard P Levy es ayudante de cátedra en el Departamento de Medicina en la Univ. Johns Hopkins. Es médico y Dr. en Genética Humana. Además del cuidado médico de los pacientes con enfermedades hereditarias del tejido conectivo, sus intereses incluyen el cuidado de loa adultos con enfermedades genéticas, la evaluación del riesgo genético en enfermedades frecuentes complejas y la integración de la genética en el cuidado primario de la salud. El Dr. Levy es autor de la revisión “Ehlers-Danlos, Hypermobility type”, publicada en el portal GeneReviews®. Esta revisión es considerada informalmente por buena parte de la comunidad de pacientes con SED como la “Biblia” sobre este tipo de SED.

Una breve introducción personal sobre el contenido de la charla del Dr. Levy:


Hay una distancia muy grande entre los avances en el estudio y la investigación del SED (que en los últimos años han llevado a su mejor descripción clínica y genética, a una mejor comprensión de sus mecanismos patogénicos, al establecimiento de posibles relaciones o asociaciones entre esta y otras enfermedades o trastornos y a la revisión de los criterios diagnósticos), y la situación que vivimos los pacientes que buscamos confirmar nuestro diagnóstico y/o necesitamos guía médica y tratamiento adecuado. Mientras que en el ámbito científico se han logrado avances muy importantes, ese enorme bagaje de conocimiento no suele verse reflejado en los consultorios

Los nuevos criterios diagnósticos para el SED están vigentes desde marzo de este año, y deberían ser los utilizados por los profesionales de la salud; sin embargo, en algunas partes del mapa, especialmente en Latinoamérica, a los pacientes todavía nos resulta extremadamente difícil encontrar médicos que siquiera conozcan los aspectos generales de la enfermedad y que estén al tanto de los viejos criterios diagnósticos, que datan de 1997

Sería importante que, como mínimo, algunos médicos se pusieran al tanto de todos estos cambios importantes que se han producido en los últimos años, ya que esto no solo va en beneficio nuestro – como pacientes- sino también en la línea de continuar avanzando en la investigación de la enfermedad, tal y como explica en su charla el Dr. Levy.

Si todavía no estás al tanto de los cambios que se produjeron en los criterios diagnósticos del SED hiperlaxo (anteriormente llamado SED tipo Hiperlaxitud), podés leer esta entrada: "Diagnóstico del Síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo (SEDh) según la nueva clasificación de los SED de 2017", y esta otra: "El espectro hiperlaxo".

Ahora sí. En primer lugar: ¿Por qué el cambio en los criterios diagnósticos del Síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo?


El Dr. Levy explica en su charla que no solo se intentó acortar la odisea diagnóstica de los pacientes y lograr que sean diagnosticados más rápido, sino también habilitar el proyecto que están desarrollando los Dres. Christina Laukaitis, de la Universidad de Arizona (EEUU) y Peter Byers, de la Universidad de Washington, para encontrar, con suerte, el gen o genes involucrados en este tipo de SED.

Uno de los principales problemas por los cuales esta parece ser una enfermedad genética huérfana, para la que no conocemos la causa genética, es que no se trataría de una sola enfermedad. 
El Dr. Levy explica que cuando se reúne a un enorme grupo de gente, que parece de algún modo similar, pero de hecho es diferente, y se pregunta qué es lo que tienen en común, que haga que aparezca su problema, la respuesta será nada, porque de hecho, no son lo mismo. A esto le llamamos heterogeneidad genética.

Los miembros del comité internacional – o al menos algunos, incluido el Dr. Levy- que revisó los criterios diagnósticos del SED  intencionalmente trataron de que los nuevos criterios diagnósticos fueran más exclusivos o rígidos
Esto implica levantar la vara, de manera tal que las personas que exceden esta vara, es más probable que tengan lo mismo. El Dr. Levy no está convencido de que lo hayan logado, pero al menos piensa que redujeron la variabilidad de las personas que superan este umbral. Este es un primer paso. Podrían tener que hacer que los criterios sean más rígidos aún, o quizás los han hecho lo suficientemente rígidos como para que las herramientas genéticas estadísticas poderosas les permitan a sus colegas hacer este tipo de investigaciones para encontrar los genes involucrados. Esa es una razón.

Otra razón, de hecho, es en beneficio de los pacientes, no solo por tener un diagnóstico, sino por tener el diagnóstico correcto, ya que el tratamiento podría ser diferente si tienen una enfermedad diferente. Hay enfermedades que se asemejan al SED – una palabra genética para esto sería “fenocopia” – pero algunas de esas enfermedades de hecho tienen cura o un tratamiento orientado. Y como sabemos, no tenemos ningún tratamiento orientado específicamente para el SED. Así que a veces, explica Levy, es inadecuado terminar el camino del diagnóstico en forma prematura. A veces es mejor seguir buscando hasta encontrar el diagnóstico correcto, en lugar de detenernos cuando tenemos uno.

La necesidad de diagnóstico


El Dr. Levy comenta que hay pacientes que todavía están enojados, molestos, frustrados, o solo preocupados acerca de los nuevos criterios, y preocupados porque podrían perder su “etiqueta” de SED. El los alienta a que se pregunten, en calma, qué es lo que necesitan. 
¿Necesitan un diagnóstico de SED, o necesitan un diagnóstico? Y si necesitan un diagnóstico de SED, tendrían que preguntarse por qué. Tal vez tengan una razón válida, pero quizás todo lo que necesitan es una etiqueta que los separe y que diga: “No sos normal, pero quizás, a veces no sabemos claramente qué es ese no ser normal”. Levy estima que quizás solo necesiten un diagnóstico, en lugar de un diagnóstico de SED – y entonces, más allá de habilitar a quienes integran la comunidad de SED a hacer mejor ciencia, y a apoyar a todos los pacientes para que consigan algo más cercano al diagnóstico y cuidado adecuados, por allí está el problema de todos los demás.

Una parte del problema con el SED es la credibilidad, explica Levy. Muchas personas con SED han visto cómo alguien cercano (un familiar, un amigo, un profesional de la salud) puso en duda que algo no estuviera bien en ellos. Entonces, si solo tenemos esta etiqueta de SEDh, y ponemos en esa bolsa a todos los que tienen dolor, o a todos los que alguna vez han tenido una subluxación, solo la convertimos en una frase sin sentido que hace que todos revoleen los ojos y digan: “Oh, ahí va otro quejoso con un montón de dolor y otros problemas”, eso no ayuda, y tenemos que alejarnos de eso. 

Esas son solo algunas de las principales razones por las cuales se realizó esta revisión, que no pretende ser perfecta; solo pretende ser un paso adelante, explica Levy.

Priorizar especificidad sobre sensibilidad


El Dr. Levy señala que priorizando especificidad sobre sensibilidad (1) en los nuevos criterios diagnósticos, algunas personas que probablemente tienen SED serán falsa o incorrectamente excluidas, pero que han sacrificado sensibilidad para reducir los falsos positivos, para reducir la gente falsamente incluida, que de hecho no tiene SED. Reducir los falsos positivos es avanzar hacia la especificidad.

(1) En estadística, la especificidad caracteriza la capacidad de detectar la ausencia de la enfermedad en sujetos sanos. La sensibilidad caracteriza la capacidad de detectar la enfermedad en sujetos enfermos.

Eso, claro, nos deja el problema de qué hacer con aquellas personas que no cumplen con los nuevos criterios, pero no están bien y necesitan un diagnóstico. Este fue el comienzo de la frase trastorno del espectro hiperlaxo
El Dr. Levy señala que buscaron un nombre que no sonara ni remotamente a Síndrome de Ehlers-Danlos y que no sonara ni remotamente a Síndrome de Hiperlaxitud Articular, para minimizar la confusión entre la vieja y la nueva terminología. Querían algo que no hubiera estado antes en la bibliografía, que no pareciera similar a algo en la bibliografía, que los amigos de las personas afectadas, y sus colegas, y sus otros profesionales de la salud no pudieran decir: “Bueno, eso es la misma cosa, con un nombre apenas diferente”. Porque… no lo es. Es un nuevo término diagnóstico que satisface la necesidad de un diagnóstico, mientras que al mismo tiempo reconoce que los investigadores, según textuales palabras del Dr. Levy “todavía no saben qué rayos es”.

Falta un montón más de trabajo para definir mejor y separar los trastornos del espectro hiperlaxo, y para eventualmente recategorizar a las personas que ahora están recibiendo esa etiqueta
Levy señala que en cuanto se sepa qué genes están involucrados en el SEDh, y en cuanto se sepa más sobre lo que le está pasando a la gente que actualmente está recibiendo la etiqueta de trastorno del espectro hiperlaxo, algunas de esas personas que están recibiendo este nuevo diagnóstico, serán re-clasificadas y de hecho, tendrán alguna forma de SED en el futuro, una vez que esté más claro qué quiere decir “SED hiperlaxitud”. Pero Levy también señala que eventualmente, otras personas tendrán otra enfermedad, que necesitará más investigaciones adicionales para descubrir de qué se trata.

Las características excluidas de los nuevos criterios diagnósticos del SEDh


Hubo varias enfermedades y trastornos que no se incluyeron en los nuevos criterios diagnósticos para el SEDh (a pesar de que muchísimas personas de la comunuidad de afectados por SED supusieron que se incluirían):

  • Trastornos del sueño y fatiga
  • Taquicardia postural ortostática
  • Trastornos gastrointestinales funcionales
  • Disautonomía
  • Ansiedad y depresión
  • Malformación de Chiari y médula anclada
  • Disfunción mastocitaria

Levy destaca que el punto realmente no es que no sean características del SED, sino que no son lo suficientemente específicas para distinguir a un paciente con SED de cualquier otra persona. 
Él reflexiona:
“¿Pueden pensar en otros problemas médicos, o problemas psicológicos, o solo en el estrés, que cause trastornos del sueño o fatiga? Espero que sí. Yo puedo.
¿Pueden pensar en otras enfermedades que produzcan POTS (Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática) y trastornos gastrointestinales y Disautonomía? Absolutamente, es probable que haya decenas.”
Y explica que probablemente, la ansiedad y la depresión son lo más frecuente en todo el cuidado médico; son tan comunes, que no son útiles como factores discriminantes al tratar de distinguir un diagnóstico. Nada de esto quiere decir que no sean parte de la enfermedad; simplemente que carecen de especificidad como para decir que esta persona, con estos trastornos, tiene SED, mientras que otra persona con estos problemas tiene otra cosa. 
Estos trastornos, explica Levy, no ayudaban con la especificidad diagnóstica que buscaban.

Y luego están la Malformación de Chiari, la médula anclada, los mastocitos, cuestiones fascinantes que solo han emergido durante los últimos años, y que necesitan más investigación para averiguar cuál es la causalidad de esta relación. 
Levy explica que es diferente decir que dos cosas “co-ocurren” (es decir, se producen en forma simultánea) a descubrir cuál de ellas provocó la otra. La diferencia entre asociación y causalidad es un principio científico importante, y el comité científico que reevaluó los criterios para el SEDh quiso incluir cosas que realmente estuvieran claramente asociadas al SED y que claramente distinguieran al SED de todo lo demás. 
Las que se excluyeron (listadas más arriba) claramente no lo son, pero eso no quiere decir que no sean parte del SED; solo que no las están proponiendo como criterios diagnósticos.

Los criterios para el SEDh se basan en la definición de Enfermedad Hereditaria del Tejido Conectivo (EHTC)


Levy explica que para diagnosticar el SEDh, lo primero que hicieron fue volver a lo más básico: el SED es una enfermedad hereditaria del tejido conectivo. Y tomaron estas palabras por separado:

  • Enfermedad: implica que va más allá de solo el tejido conectivo, porque tiene consecuencias. En este caso, el del SEDh, los investigadores se sintieron más cómodos diciendo “consecuencias músculo esqueléticas funcionales”.
  • Hereditaria: implica que hay antecedentes familiares; es decir, se espera un antecedente familiar positivo.
  • Tejido Conectivo: esto quiere decir que deberíamos ver algo de hiperlaxitud articular generalizada y algo de afectación en el tejido conectivo sistémico.

Entonces, para establecer los criterios diagnósticos se basaron en estas 3 cosas.

¿Cómo evaluar o medir cada una de las definiciones específicas de los criterios diagnósticos?


La hiperlaxitud articular


El Dr. Levy destaca que los ángulos de las articulaciones en la Escala de Beighton deberían medirse con un goniómetro, para ser sumamente estrictos. También destaca que ahora, con los nuevos criterios diagnósticos, existen  diferentes puntos de corte por edad para la Escala (Niños prepúberes y adolescentes > 6; Hombres y mujeres, desde la post pubertad hasta los 50 años > 5; Hombres y mujeres mayores de 50 años > 4). 

Nota: podés leer en detalle cómo se evalúa la hiperlaxitud articular en esta entrada del blog: Diagnóstico del Síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo (SEDh) según la nueva clasificación de los SED de 2017

La piel


La suavidad y elasticidad de la piel son cuestiones más subjetivas, indica Levy, cuya evaluación puede variar entre examinadores. 

La piel debe ser inusualmente suave o aterciopelada. Como dice el Dr. Levy, “no solo: ´Sí… se siente un poco suave´”. Porque, por ejemplo, si le aplicás un humectante a la piel, será más suave. Este es un examen subjetivo; no hay manera de estandarizarlo, pero el comité científico recomienda tener un umbral alto. 

Con respecto a la elasticidad, se acordó medirla en la cara interna del antebrazo: si se estira entre 1.5 y 2cm, eso es positivo. 
Levy explica que medir la elasticidad en el dorso de la mano o el codo no es útil, porque no es toda elástica. Algo de eso es piel extra normal. Si nunca pudiste estirar al menos un poquito de piel del dorso de tu mano, nunca pudiste cerrar el puño. Si nunca pudiste estirar un poco la piel de tu codo, nunca fuiste capaz de doblar tu brazo. Pero cuando cerrás el puño o doblás el brazo, la piel no se estira tanto, porque eso no es estiramiento. Es piel extra que permite que tus articulaciones se muevan.

Luego, las estrías deben ser inexplicables. Entonces, si sos mujer y pasaste la pubertad, las estrías no cuentan, porque en la pubertad, y especialmente en las mujeres, se desarrollan estrías. Y tampoco tiene que haberse producido un aumento o disminución de peso importante, porque sabemos que eso produce estrías.

Con respecto a la cicatrización, el Dr. Levy destaca que el SED clásico, que en la primea clasificación del SED (Clasificación de Berlín de 1986) se dividía en tipo I o grave y tipo II o leve, hay una especie de efecto “rebote” en las personas que habían sido diagnosticadas con el tipo II, porque tienen hallazgos en la piel, que ahora también apuntan al SED clásico, pero son más leves. Aunque, dado que ahora se reconoce que en el SED hiperlaxo también hay una afectación leve en la piel, algunas personas pueden “rebotar” entre ambos diagnósticos (SED clásico “leve” y SED hiperlaxo). Lo que está claro es que en el SED clásico hay casos en los que claramente se observa que las manifestaciones en la piel son mucho más severas.

Las hernias y los prolapsos


En las hernias abdominales, se excluyeron las hernias de hiato, porque según explica el Dr. Levy, “todos tenemos al menos un poquito de espacio extra entre las cosas que pasan a través del hiato y el anillo que es el hiato. Todos tenemos cierto grado de hernia de hiato. Para la mayoría es trivial; para algunos de nosotros es extraordinariamente severo y produce importantes problemas, pero dado que todos lo tenemos en cierto grado, y no encontramos una buena manera de estandarizar su medición, dejamos a la hernia de hiato fuera de los criterios.”

En referencia a los prolapsos pélvicos, aclara que – como en el caso de las estrías- tienen que ser inexplicables. Entonces, si estuviste embarazada, eso cambia la estructura del piso pélvico; aumenta el riesgo de prolapso pélvico, y eso hace que no contabilice para el diagnóstico.

La cavidad oral


En la cavidad oral, deben existir el apiñamiento dental Y el paladar alto o estrecho; no uno o el otro. Tienen que ser ambos. Nuevamente, destaca Levy, se busca un umbral más alto en los criterios. Pero... se incluyen los antecedentes. Entonces, si te hicieron extracciones y te pusieron un expansor del paladar y ortodoncia, eso cuenta como apiñamiento dental.

Los antecedentes familiares


Los antecedentes familiares positivos deben ser en familiares de primer grado, y esto es porque compartimos el 50% de nuestro ADN con nuestros familiares de primer grado (padres/hijos). Si nos salimos de eso, hay menos ADN compartido, y la confianza de que haya probabilidades de que lo hayas heredado son menores. 
Levy explica que si solo tomás un grupo de gente en una familia que dice que tiene articulaciones laxas – si contás las articulaciones laxas de una persona para hacer el diagnóstico de SED de otra, y entonces tomás las articulaciones laxas de esa otra para hacer el diagnóstico de SED de otra más, ninguna alcanza por completo y en forma independiente los criterios, y podrías engañarte, pensando que se trata de SED hiperlaxo, cuando en realidad puede ser otra cosa. Entonces, tiene que ser realmente SED hiperlaxo, no un diagnóstico previo que pensamos que es SED hiperlaxo, y tampoco un trastorno del espectro hiperlaxo. 
Levy destaca que es un criterio estricto, intencionalmente creado para los beneficios de una mejor ciencia. Nuevamente, la línea de base aquí es que hay muchas cosas que pueden hacer que las articulaciones sean laxas, y no todas son SED.


Complicaciones músculo esqueléticas


Con respecto a las complicaciones músculo esqueléticas, el dolor diario, o el dolor crónico generalizado, en opinión del Dr. Levy, son casi idénticos, aunque con algunas pequeñas diferencias.

Con las dislocaciones o la inestabilidad, hay algunas definiciones. Tienen que ser múltiples, no solo una. Y si es inestabilidad, idealmente un médico debe confirmar que realmente sea inestabilidad en sitios múltiples. El trauma las excluye: si te lesionaste una articulación, te dislocaste, o solo tuviste una predisposición a la dislocación, eso no cuenta. Y no cuenta, porque el trauma desestabiliza las articulaciones. 
Y la dislocación tiene una definición; es un hueso fuera de su posición, que no vuelve a su lugar solo. Entonces, podés sentir que algo está inestable y se está moviendo, pero eso puede no alcanzar la definición médica de una articulación inestable o de una articulación dislocada.

Exclusión de otros diagnósticos


Levy indica que, en principio, si la fragilidad de la piel es severa, debería sugerir otro tipo de SED. 

Él señala que lo más importante es que hay que pensar en otras enfermedades que podrían explicar algunos de los hallazgos; y que aquí hay una gran controversia. 
Lo que acordaron en estos nuevos criterios es que si tenés una enfermedad autoinmune del tejido conectivo, que destruye los tejidos que de otra manera serían normales, como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, el lupus, las enfermedades como esas producen dolor, y producen inestabilidad articular. Entonces, si tenés una de estas enfermedades reumatológicas autoinmunes, no se puede contar el criterio de "dolor" o "inestabilidad", porque una enfermedad autoinmune podría haberlos provocado.

Levy reitera que el comité que revisó los criterios diagnósticos sabe que la vara es alta, que será difícil de alcanzar, y que probablemente van a excluir incorrectamente a algunas personas con enfermedades reumatológicas que también tienen SED. Es desafortunado, pero nuevamente, el objetivo es tratar de mejorar al decidir cuál es la causa genética de esta enfermedad. 

Entonces, hay otras enfermedades que pueden hacer que haya un bajo tono muscular y problemas en los nervios y los músculos, y también pueden hacer que las articulaciones sean laxas, y hay mucha gente por allí dando vueltas con enfermedades de los nervios y los músculos que tienen articulaciones laxas, que parece que tienen SED, pero, de hecho, tienen otra cosa. 

Aplicando los nuevos criterios diagnósticos a pacientes diagnosticados previamente


El Dr. Levy señala que revisando sus registros médicos de 2015, 2016 y 2017, siempre tuvo pacientes que claramente tenían SED, y algunos que no tenían SED, pero sí tenían un problema similar en el tejido conectivo (aunque no estaba claro cuál), y que con la aplicación de los nuevos criterios diagnósticos, algunos de esos pacientes ahora pueden tener un diagnóstico: “trastorno del espectro hiperlaxo”. Anteriormente, él solo podía decirles que tenían algo relacionado con el tejido conectivo, pero que no sabía exactamente qué era.

También, al aplicar los nuevos criterios diagnósticos, algunas personas perdieron su diagnóstico de SEDh, y se movieron al grupo de trastornos del espectro hiperlaxo. Otras personas se movieron del SED clásico al SED hiperlaxo, porque los hallazgos en su piel no eran tan severos. Y en un caso, una persona que había tenido diagnóstico de SEDh, con los nuevos criterios no alcanzaría ese diagnóstico, ya que tenía artritis psoriásica.

Un par de personas que Levy había pensado que tenían "algo", ahora no es seguro que hayan tenido un diagnóstico. Y luego, las personas que no tenían nada relacionado con el tejido conectivo, son los diagnósticos más frecuentes: algunas enfermedades reumatológicas autoinmunes, una buena cantidad de enfermedades neurológicas mitocondriales, algunas artritis y estenosis espinal, pero en la mitad de ellos, Levy no podía saber qué tenían. Solo tenían dolor. No tenían un diagnóstico. Ahora algunas de ellas lo tienen.

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Nota personal final:


La especificidad de los nuevos criterios diagnósticos para el SEDh permite crear grupos de personas con características en común, que probablemente comparten la misma causa genética, y que eventualmente podrán formar parte de estudios de investigación que apuntan a encontrar esa causa. 

Mientras tanto, aunque hay trastornos y enfermedades que se han excluido de esos criterios diagnósticos por no ser específicos, sí se han descripto en profundidad en relación con el SED al momento de la publicación de los nuevos criterios diagnósticos para todos los tipos de SED en la revista científica American Journal of Medical Genetics. 
Estos son algunos de los artículos publicados en marzo de este año: 

Ojalá haya cada vez más médicos interesados en los SEDs, y ojalá actualicen sus conocimientos sobre estas enfermedades. 
Claramente, el diagnóstico correcto no solo es un derecho que tenemos como pacientes, que debería permitirnos el acceso al tratamiento y cuidado adecuados, sino que además es una manera de acortar la enorme distancia que separa la investigación de la realidad de los consultorios médicos. 
Un diagnóstico preciso nos permite a nosotros, como pacientes, participar en estudios tendientes a delinear de manera más precisa las causas, los alcances y las relaciones de estas enfermedades. 
Solo necesitamos saber exactamente qué es lo que está provocando nuestros problemas de salud. O dicho en otras palabras, aplicar los nuevos criterios diagnósticos para el SED a conciencia, mediante esta alta vara de la que habla el Dr. Levy, que por algo se ha utilizado!

Ale Guasp

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