14 de noviembre de 2017

La información incompleta e imprecisa no ayuda…

Hace un par de días leí una nota en el sitio web de Noticias Cuatro (el espacio de noticias en Internet de la cadena de televisión española Cuatro) cuyo título era: “Seis hermanos corren el riesgo de morir súbitamente por esta rara condición genética”.

Captura de imagen del sitio web de Noticias Cuatro

En el desarrollo de la nota se explicaba que:
“Los seis hijos del matrimonio británico de Maggie y Rob Underwood corren el grave riesgo de morir prematuramente debido a una rara condición genética que hace que sus corazones exploten de repente. Así les sucedió a Charlotte y Craig, sus dos hermanos ya fallecidos.”
Leer sobre corazones que explotan de repente suena sumamente dramático. Enterarte de que los seis hijos de un matrimonio tienen una enfermedad genética rara que puede provocar esto, y que ya dos de esos seis hijos fallecieron a causa de esta enfermedad es absolutamente devastador...

Más adelante podía leerse:
“Se trata del síndrome de Ehlers-Danlos y es una enfermedad muy poco conocida que tan solo afecta a unas 200 personas en el Reino Unido.”
Aunque la nota no detallaba de qué tipo de SED se trataba, con estos datos de prevalencia parecía obvio que no se estaban refiriendo a los tipos más frecuentes (el SED hiperlaxo y el SED clásico).
La nota también decía que aunque los padres no están afectados por SED, todos sus hijos tienen la enfermedad; aunque también decía que los hijos menores esperarían un tiempo para hacer “las pruebas pertinentes” (sic), sin más detalles.
Luego, la nota brindaba unas brevísimas recomendaciones sobre el cuidado, y explicaba que Maggie y Rob crearon una fundación ('Fundación Salva Corazones de Charlotte y Craig') que ha recaudado dinero para que diferentes espacios de su zona de residencia tengan desfibriladores, y han ayudado a preparar a 200 personas para que sepan realizar la reanimación cardiopulmonar (RCP).

¿Desinformación...?


A mi humilde entender, esta es una nota periodística plagada de imprecisiones, que puede generar miedo y angustia, tanto en una persona que no sabe absolutamente nada sobre el SED, como en alguien que sospecha tener la enfermedad o que ha sido recientemente diagnosticado. Es que no todos los tipos de SED se asocian a problemas cardíacos que puedan poner en riesgo la vida, y no queda claro si para aquellas personas con SED que pudieran tenerlos, sería indispensable contar con un desfibrilador (yo nunca leí algo así en relación con el SED).

Seguí el enlace que cita la nota hasta el sitio web de la fundación “Charlotte and Craig Saving Hearts”, y para mi sorpresa, leí lo siguiente:
“La Fundación Salva Corazones de Charlotte y Craig se estableció luego de que su hija Charlotte falleciera en forma súbita en diciembre de 2010 de síndrome de muerte súbita arrítmica. Tres años después, su hijo Craig falleció a causa del Síndrome de Marfan”.
Captura de imagen del sitio web de la fundación “Charlotte and Craig Saving Hearts

Hasta aquí, en el sitio web no había ninguna mención sobre el SED, sino sobre un tipo particular de muerte súbita (síndrome de muerte súbita arrítmica), y sobre Síndrome de Marfan!

Luego, en la emotiva sección “Nuestra historia” del mismo sitio web, pude leer que, luego de que falleciera Charlotte, los médicos comenzaron a realizarle estudios a la familia Underwood, para intentar determinar si padecían alguna enfermedad genética, y evaluaron el estado cardíaco de todos sus hijos. 
Desgraciadamente, tal y como comentaba la nota de Noticias Cuatro, otro de sus hijos, Craig, también falleció de muerte súbita (en 2013), aunque en la sección "Nuestra historia" que cito no se nombran ni el SED ni el Síndrome de Marfan como posibles causas de este deceso.
Hacia el final de esta emotiva sección del sitio web, en la que la familia Underwood describe su camino hacia el diagnóstico de sus hijos, puede leerse:
Luego de 6 años de pruebas genéticas, finalmente obtuvimos un diagnóstico. La enfermedad se llama Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular tipo IV, que es una enfermedad rara. Esta enfermedad se encontró en 4 de nuestros hijos; por desgracia nos han dicho que con la enfermedad serán afortunados si viven hasta los 40 años. Incluso los desfibriladores que donamos no salvarán sus vidas. Continuaremos ayudando a otros, y tenemos la esperanza de salvar vidas”.
Captura de imagen del sitio web de la fundación “Charlotte and Craig Saving Hearts

En mi opinión personal, la información que brinda el sitio web de la fundación “Charlotte and Craig Saving Hearts” es contradictoria: nombra el Síndrome de Marfan y el Síndrome de Ehlers-Danlos como diagnósticos de sus hijos (o al menos de algunos de ellos), y no deja en claro si los médicos relacionaron o no el síndrome de muerte súbita arrítmica que sufrieron dos de ellos con alguna de estas dos enfermedades. 

De más está decir que es muy loable el trabajo que están haciendo para proveer a su comunidad de desfibriladores, y para capacitarla con los principios de la RCP, pero como decía al comienzo de la entrada, el problema con el sitio web de “Charlotte and Craig Saving Hearts” y con notas como la que publicó Noticias Cuatro, es que la información que brindan es confusa y atemorizante, sobre todo si la lee alguna persona que sospeche padecer SED (de cualquier tipo), o que tenga un diagnóstico reciente. 

Es fundamental informarse adecuadamente, para no sumarle angustia y estrés a la sospecha o confirmación de una enfermedad como esta. Y aunque la búsqueda de información debería hacerse a través de asociaciones/fundaciones de reconocidas seriedad y trayectoria, es posible toparse en Internet con notas o sitios web cuyas intenciones pueden ser muy buenas, pero que no manejan la información de la manera más adecuada.

Asumiendo que los hijos de la familia Underwood tienen SED vascular (ya que nombran esta enfermedad luego de explicar que les realizaron pruebas genéticas), me parece importante informarnos correctamente sobre esta enfermedad, y para ello, qué mejor que recurrir a los artículos de revisión, publicados en marzo de este año por un grupo de especialistas en la revista científica American Journal of Medical Genetics.


Un poco de información sobre el SED vascular (1):


El Síndrome de Ehlers-Danlos vascular (SED vascular, SEDv o SEDV, conocido anteriormente como Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV) es una enfermedad heredada en forma dominante, que resulta de mutaciones en COL3A1, el gen que codifica las cadenas de colágeno tipo III.

El diagnóstico inicial generalmente se sospecha sobre la base de los antecedentes familiares, o por un antecedente de ruptura, disección o aneurisma arterial, ruptura del intestino grueso, o complicaciones en el embarazo a edades jóvenes. Dado su solapamiento clínico con algunas formas de Síndrome de Loeys-Dietz, de Síndrome de Marfan, de aneurismas familiares arteriales y de síndromes con disecciones, el diagnóstico DEBERÍA CONFIRMARSE mediante la identificación de variantes patogénicas en el gen COL3A1, para permitir los controles y el tratamiento adecuado, y los estudios familiares.

El colágeno tipo III es la proteína principal en las paredes de los vasos sanguíneos y de los órganos internos, lo que explica el aumento en los hematomas, la fragilidad arterial, intestinal y uterina, y la fragilidad del cuello uterino y de la vagina durante el embarazo y el parto.

Actualmente, las mutaciones en el gen COL3A1 son la única explicación para el espectro fenotípico (es decir, la variación en el conjunto de características visibles) del SED vascular
El espectro clínico (es decir, la variación en la presentación de los signos y síntomas) se explica en parte por una asombrosa heterogeneidad alélica (es decir, las diferentes formas que se presentan en el gen que está afectado). La heterogeneidad clínica entre las personas con la misma variante patogénica probablemente se explica por otros modificadores genéticos.

Aproximadamente la mitad de los probandos (*) identificados no tiene un antecedente familiar de SED vascular (**), lo que quiere decir que el diagnóstico a menudo se realiza en el contexto de complicaciones importantes de la enfermedad. Se han encontrado las mutaciones bialélicas en menos del 1% de todos los individuos afectados.
(*) El probando es la persona a través del cual se identifica una familia con una enfermedad genética; es decir, la primera persona de esa familia en ser diagnosticada
(**) Este sería el caso de los hijos de la familia Underwood (asumiendo que tienen SED vascular), ya que sus padres no estarían afectados.

¿Cómo se diagnostica el SED vascular? (2)


Diagnóstico clínico:


El diagnóstico clínico del SED vascular se basa en un conjunto de criterios mayores y menores, establecidos por un grupo de expertos en marzo de 2017.

Criterios mayores:

  • Antecedentes familiares con una variante causal documentada en el gen COL3A1
  • Rupturas arteriales a edad temprana
  • Perforación espontánea del colon sigmoide, en ausencia de enfermedad diverticular conocida u otras patología intestinales
  • Ruptura uterina durante el tercer trimestre en ausencia de cesáreas previas y/o rupturas perineales periparto severas
  • Formación de fístula carótido-cavernosa en ausencia de trauma


Criterios menores:

  • Hematomas no relacionables con traumas identificados y/o en sitios inusuales, como las mejillas y la espalda 
  • Piel delgada, translúcida, con venas muy visibles
  • Apariencia facial característica
  • Pneumotórax espontáneo
  • Acrogeria (aspecto avejentado en manos y pies)
  • Talipes equinovarus (pie equinovaro)
  • Dislocación congénita de la cadera
  • Hiperlaxitud en las articulaciones pequeñas (dedos de las manos y los pies)
  • Rupturas de tendones y músculos
  • Queratocono
  • Recesión y fragilidad gingival
  • Aparición temprana de venas varicosas (en pacientes de menos de 30 años y en nulíparas si son mujeres)

Criterios mínimos que sugieren el SED vascular (SEDv):


Un antecedente familiar de esta enfermedad, rupturas o disecciones arteriales en individuos de menos de 40 años, ruptura inexplicable del colon sigmoide, o pneumotórax espontáneo, en presencia de otras características consistentes con el SEDv, todos ellos deberían apuntar a realizar estudios diagnósticos para determinar si el individuo tiene SEDv. 
Las pruebas para el SEDv también deberían considerarse en presencia de una combinación de las otras características clínicas “menores” listadas arriba.

Incluso para los médicos con experiencia, el diagnóstico clínico del SEDv puede ser difícil. Dadas las implicaciones para el tratamiento, la historia natural y los riesgos de recurrencia, la certeza en el diagnóstico del SEDv se basa en la identificación de una variante causante en un alelo del gen COL3A1.


Bases moleculares


Los pacientes con SEDv típicamente tienen una mutación heterocigota en el gen COL3A1, que codifica el colágeno tipo III, con la rara excepción de mutaciones heterocigotas específicas en el gen COL1A1 (con sustituciones arginina-cisteína) (*) que también se asocian con fragilidad vascular, imitando el SEDv por mutaciones en el gen COL3A1. En situaciones muy raras, se pueden identificar variantes patogénicas bialélicas en COL3A1.

(*) Las mutaciones en el gen COL1A1 con sustituciones arginina-cisteína producen un tipo de SED llamado SED clásico debido a COL1A1 p.(Arg312Cys), o SEDc-COL1A1, o Síndrome de Ehlers-Danlos parecido al clásico con propensión a la ruptura arterial, o SED parecido al vascular (porque imita el SED vascular). Para más información sobre este tipo de SED, podés ver el artículo “The Ehlers–Danlos syndromes, rare types“ (referencia bibliográfica 3)

Verificación del diagnóstico clínico (pruebas moleculares)


Se indica la evaluación molecular mediante secuenciación de Sanger del gen COL3A1, o la resecuenciación dirigida a un panel de genes que incluye COL3A1 y COL1A1 (este último es el que nombré en el párrafo anterior)
Cuando no se encuentra ninguna mutación, este abordaje debería complementarse con una estrategia de detección de variación en el número de copias (VNC) para identificar deleciones o duplicaciones grandes.

La ausencia de estos hallazgos confirmatorios NO excluye el diagnóstico, ya que pueden existir mutaciones específicas (por ejemplo, mutaciones intrónicas profundas) que no se detecten mediante las técnicas moleculares estándar; sin embargo, en ausencia de mutaciones en los genes COL3A1 y COL1A1, deberían considerarse diagnósticos alternativos.


Historia natural del SED vascular


El elemento clave para la creación de una evaluación y un plan de manejo efectivos para las personas con SED vascular es un conocimiento profundo de la historia natural de la enfermedad
La presentación más frecuente en la infancia es la facilidad para desarrollar hematomas, que puede acompañarse de una marcada transparencia en la piel y de visibilidad vascular. En algunos casos, los hematomas en la infancia han sido suficientes para sospechar de abuso físico. 
Otros signos, como el talipes equinovarus (pie equinovaro), la dislocación congénita de la cadera y las características faciales a menudo solo se reconocen en retrospectiva. 
Parece haber un aumento del riesgo de muerte súbita antes de los 20 años, como consecuencia de ruptura vascular en varones. La razón para este efecto selectivo en hombres no está clara, pero no parece relacionarse excluisvamente con lesiones deportivas. 
Generalmente, en ausencia de antecedentes familiares, el diagnóstico de SED vascular raramente se considera en la infancia, incluso en presencia de equimosis inexplicable. 
En ausencia de antecedentes familiares, el diagnóstico de SED vascular a menudo no se considera hasta que se produce la ruptura de un vaso sanguíneo o de un órgano.

Las características adicionales, con consecuencias menos severas, que pueden hacer sospechar el diagnóstico incluyen hematomas inusuales sin causa identificada, acrogeria, neumotórax recurrentes, talipes equinovarus, aparición temprana de venas varicosas y rasgos faciales característicos con ojos prominentes.

Esperanza de vida y predictores


Al presente, la esperanza de vida de las personas afectadas tiene un valor promedio aproximado de 51 años (49 para hombres y 53 para mujeres), pero con un rango muy amplio (aproximadamente entre 10 y 80 años). La principal causa de los decesos es la disección o ruptura arterial con falla de órganos. 
La naturaleza de la mutación en COL3A1 influencia la esperanza de vida. 
Las mutaciones en los sitios de corte y empalme (splice site mutations) que llevan a saltos en el exón tienen el menor promedio de supervivencia, aunque los números con esta mutación son pequeños.
Las sustituciones de residuos voluminosos (arginina, ácido aspártico, ácido glutámico y valina) por residuos de tripletes de glicina en el dominio de la triple hélice (Gly-Xaa-Yaa) generalmente son menos severas que las mutaciones en los sitios de corte y empalme, pero tienen más consecuencias que las sustituciones por residuos más pequeños (alanina, serina, cisteína). 
Las variantes patogénicas que alteran las secuencias en el propéptido carboxilo-terminal de las cadenas pueden tener el rango completo de efectos.

La heterosigosidad de los alelos nulos en el gen COL3A1 (que contabiliza menos del 5% de las mutaciones reconocidas) retrasa dos décadas en promedio la aparición de complicaciones. 
En algunos casos, las personas en las familias pueden tener pocas manifestaciones clínicas, incluso en la novena década, aunque la familia haya sido evaluada a través de un familiar con la presentación típica, lo que enfatiza que las estimaciones de la esperanza de vida son estimaciones poblacionales y no son estrictamente aplicables en forma individual. 

El conocimiento de la mutación familiar facilita las elecciones de cuidado, la asistencia con las opciones reproductivas y puede ser importante en la elección de las modalidades de tratamiento.
La ruptura intestinal en poco frecuente en la infancia temprana, comienza a reconocerse en el final de la infancia, y continúa como riesgo en la adultez. La ruptura intestinal en última instancia afecta entre el 25-30% de las personas afectadas, pero raramente conduce al deceso.

El neumotórax espontáneo también puede producirse durante el final de la infancia, con un alto riesgo de recurrencia. A menudo son necesarias las intervenciones activas que van desde la simple aspiración con agujas hasta el drenaje del pecho, y pueden ser necesarias la pleurectomía quirúrgica, la remoción de bullas o la pleurodesis química para controlar el neumotórax recurrente.

Tratamiento, recomendaciones y prevención de complicaciones


Podés encontrar información sobre estos temas siguiendo estos enlaces en el sitio web de la Red EDA:

Ale Guasp

Referencias bibliográficas:

  1. Byers PH, Belmont J, Black J, De Backer J, Frank M, Jeunemaitre X, Johnson D, Pepin M, Robert L, Sanders L, Wheeldon N. 2017. Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers–Danlos syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 175C:40–47.
  2. Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J, Bloom L, Bowen JM, Brady AF, Burrows NP, Castori M, Cohen H, Colombi M, Demirdas S, De Backer J, De Paepe A, Fournel-Gigleux S, Frank M, Ghali N, Giunta C, Grahame R, Hakim A, Jeunemaitre X, Johnson D, Juul-Kristensen B, Kapferer-Seebacher I, Kazkaz H, Kosho T, Lavallee ME, Levy H, Mendoza-Londono R, Pepin M, Pope FM, Reinstein E, Robert L, Rohrbach M, Sanders L, Sobey GJ, Van Damme T, Vandersteen A, van Mourik C, Voermans N, Wheeldon N, Zschocke J, Tinkle B. 2017. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndro es. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 175C:8–26.
  3. Brady AF, Demirdas S, Fournel-Gigleux S, Ghali N, Giunta C, Kapferer-Seebacher I, Kosho T, Mendoza-Londono R, Pope MF, Rohrbach M, Van Damme T, Vandersteen A, van Mourik C, Voermans N, Zschocke J, Malfait F. 2017. The Ehlers–Danlos syndromes, rare types. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 175C:70–115.

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