Distonía en el Síndrome de Hiperlaxitud Articular (alias Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud)

(Traducción del artículo “Dystonia in the joint hypermobility syndrome (a.k.a. Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type)”. Hamonet C, Ducret L, Marié-Tanay C, Brock I (2016) SOJ Neurol 3(1), 1-3)

Resumen


El Síndrome de Ehlers-Danlos, descripto por primera vez por Tschernogobow (1896) en Moscú y por Ehlers (1900) en Copenhague es una enfermedad genética autosómica hereditaria de la síntesis del colágeno, que sensibiliza la trama del tejido conectivo, que se torna menos resistente y menos elástico. Estas dos características explican su sintomatología: la fragilidad de la piel, de los vasos sanguíneos (hemorragias) y la presencia de un síndrome de propiocepción difusa, debido a la disfunción de los receptores que están implantados en el tejido conectivo, escasamente reactivo o no reactivo. El diagnóstico del Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud es puramente clínico, ya que a la fecha no hay ningún marcador genético para éste, el tipo más frecuente de SED. La rareza de esta enfermedad debe cuestionarse, ante la multitud de pacientes que se observan en las consultas. Nuestra experiencia se basa en una base de datos activa de 2212 pacientes, todos cumpliendo los criterios de Villefranche. Todavía hay un gran número de signos y síntomas que deben atribuirse a este síndrome. Estos síntomas, junto con la falta de conciencia de los médicos sobre el síndrome, son el origen de los errores terapéuticos, acompañados de efectos iatrogénicos, en perjuicio de estos pacientes. Este es el caso de la Distonía, que está presente en el 75% de nuestros casos. La Distonía tiene un papel importante en el malestar funcional, que es el origen de muchas situaciones de discapacidad. Esto parece relacionarse con la Disautonomía, frecuente entre los pacientes, con los problemas propioceptivos, y con los múltiples dolores producidos por el síndrome. El tratamiento de la Distonía con Amantadina y L-Dopa permite obtener resultados que van más allá de los que se asocian normalmente con el tratamiento extrapiramidal, y abren nuevas perspectivas sobre el manejo del síndrome, que ha sido particularmente difícil de tratar.


Introducción


El reconocimiento del Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) sufrió muchas vicisitudes desde la destacada primera descripción de Tschernogobow [1] y Ehlers [2] en Moscú en 1896 y Copenhague en 1900 respectivamente. Las bases genéticas del SED se han reconocido desde 1949  [4] y el rol de los colágenos en la enfermedad desde 1956 [5]. El SED fue estudiado en forma paralela por reumatólogos (Brighton y Grahame) y por un genetista (Beighton), que trabajó principalmente en la hipermovilidad articular con diferentes pruebas para evaluarla. Existe una similitud perfecta entre el Síndrome de Hiperlaxitud Articular de los reumatólogos y el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud de los genetistas. De hecho, estas dos denominaciones se refieren a la misma enfermedad. Sin embargo, existe un amplio abanico de manifestaciones clínicas que todavía no se han asignado al síndrome. Esas manifestaciones, en combinación con la frecuente falta de conciencia de los médicos sobre este síndrome, producen muchas imprecisiones diagnósticas, con los efectos secundarios iatrogénicos que afectan a los pacientes. Este es el caso con la Distonía.

Materiales y Métodos


Se diagnosticaron y estudiaron 2212 pacientes con Síndrome de Ehlers-Danlos en consulta en París, entre 2006 y 2015. Todos los pacientes fueron examinados por el mismo médico, con el mismo esquema de evaluación cualitativa y cuantitativa, permitiendo asignar un puntaje entre 0 y 4 a la severidad subjetiva de los síntomas y a los datos objetivos obtenidos del examen clínico. La edad de la población varió entre 2 y 69 años (edad promedio: 32), siendo el 80% mujeres.

Criterios de Inclusión


Todos los pacientes en este estudio alcanzaron los criterios de la clasificación de Villefranche [6].
En el extremo superior de los criterios dentro de esta clasificación, observamos un grupo de 153 pacientes examinados en 2013 con un grado de severidad igual o superior a 2/4 (intensidad media) con las siguientes manifestaciones clínicas: dolores múltiples (95%), fatiga (93%), problemas proprioceptivos (92%), hemorragias (93%), reflujo gastrointestinal (72%), manifestaciones buco-dentales (72%), hiperacusia (75%), diplopia (74%), falta de aliento (76%), Disautonomía: sudoración fuerte (70%), intolerancia al frío (74%), pseudo Raynaud con extremidades frías (84%), problemas cognitivos afectando: la atención (79%) y la memoria (72%). A la fecha no hay ninguna prueba genética disponible para el SED tipo Hiperlaxitud. El hallazgo de otros casos en la familia del paciente (95%) es un fuerte argumento diagnóstico.

Identificación de la Distonía


Se diagnosticó Distonía si el paciente padecía uno o varios de los siguientes síntomas:
  • Contracciones musculares involuntarias sin movimiento, como fasciculaciones, en la cara (principalmente blefaroespasmos) y en los muslos, recordando la vibración de un teléfono celular en el bolsillo del pantalón.
  • Movimientos súbitos, como ataques, en las muñecas, los hombros, las piernas, o movimientos amplios que resultan en choques contra objetos o personas, o pérdida del balance que se produce en las extremidades inferiores.
  • Temblores, sacudidas, movimientos vacilantes con las manos
  • Temblores en los dedos, ya sea durante el movimiento o en reposo
  • Contracciones musculares, descriptas a menudo como endurecimiento de los músculos, rigidez, restricción en el movimiento, o como calambres.
  • Contracciones duraderas en flexión forzada, en los pulgares u otros dedos, y en flexión y aducción de los pies
  • Calambre del escribiente al escribir durante períodos variables
  • Movimientos incesantes, repetitivos, en flexión o extensión de los pies y las rodillas, al sentarse con los pies apoyados en el piso.
  • Movimientos repetitivos del tronco, alternando entre flexión y extensión de la cadera
  • Crisis distónicas difusas en las extremidades inferiores, con movimientos alternados, violentos, que empeoran al intentar inmovilizarlas
  • Contracciones cortas en las extremidades inferiores, que conducen a caídas
  • Movimientos tónico-clónicos, parciales o generalizados, y la posibilidad de que se produzcan hematomas, facilitados por la piel fina y por la fragilidad de los vasos sanguíneos. Estos pueden confundirse con actividades convulsivas, pero los electroencefalogramas son normales.
  • Síndrome de piernas inquietas por la noche, que a veces evoluciona hacia sacudidas violentas
  • El bruxismo, que a menudo se encuentra en los pacientes con SED, podría relacionarse con la Distonía

Estas contracciones distónicas provocan luxaciones en el hombro, los dedos de las manos, las caderas, las rodillas o la mandíbula. Es más frecuente que tengan duración corta, pero pueden prolongarse por varios días, semanas, meses, o excepcionalmente años, como hemos observado en unos pocos casos.

La Distonía está asociada con la acentuación de otras manifestaciones del síndrome. El dolor a menudo aumenta a un nivel muy intenso en la parte del cuerpo en la que se produce la Distonía. Los problemas disautonómicos (vasomotores, sudoración, taquicardia, hipotensión ortostática, el frío intenso y la intolerancia al frío, las náuseas, la sensación generalizada de sentirse mal, el POTS), a los que Jaime Bravo les agrega la fatiga [7]. A veces el dolor en sí mismo también puede provocar distonía, ante las inyecciones subcutáneas o intramusculares, los traumatismos, o simplemente durante las maniobras en los exámenes físicos. Estas se perciben como dolorosas por estos pacientes con hiperalgesia.
La Distonía está presente en el 75% de nuestros pacientes, con el siguiente índice de severidad: 2/4 (39%), 3/4 (29%) y 4/4 (7%).

Tratamiento de la Distonía en el SED


Nuestro abordaje terapéutico del SED [8] se enfoca en la mejora de los problemas propioceptivos, del dolor y de la fatiga. Principalmente, utilizamos plantillas propioceptivas y particularmente, ropa propioceptiva adaptada específicamente para el SED, derivada del tratamiento de víctimas de quemaduras, y terapia con oxígeno para la fatiga, la falta de aliento y las migrañas. Durante los últimos 5 años hemos utilizado exitosamente la Amantadina, luego de discutir su posible uso con Pierre Cesaro (neurólogo, especialista en el tratamiento del Parkinson) [9]. Cuando se retiró del mercado en Francia, pensamos en reemplazarla con L-Dopa, que recetamos en dosis bajas (62, 5 mg cada 2-3 días, Madopar: 50mg L-Dopa +12,5mg hidrocloruro de Benserazida) ajustado a las necesidades de cada paciente, especialmente en los casos severos.
Describimos ahora el caso de una mujer de 54 años, médica de familia, que había sido diagnosticada con SED tipo Hiperlaxitud. Los signos presentes desde su infancia empeoraron a los 52 años: dolor muscular, fatiga intensa, problemas propioceptivos manifestados de manera importante como dificultad para caminar. Los signos de Distonía podían observarse en las extremidades inferiores. Ella estaba muy cansada, con crisis de somnolencia que perturbaban su vida profesional. La fatiga y el dolor muscular se aliviaron parcialmente usando plantillas propioceptivas, 3 sesiones de oxigenoterapia (3L/min) 20min/día, baclofeno y L-Carnitina.

Durante el curso de 2 meses, los efectos del tratamiento aliviaron progresivamente una sensación generalizada de rigidez muscular en las piernas y la cara, con dificultades en las articulaciones, y sacudidas musculares con aumento de la frecuencia. Ella comenzó con un tratamiento progresivo con Madopar (62,5mg cada 3 días). Los resultados fueron espectaculares; luego de dos semanas recuperó el movimiento fluido de sus piernas, desaparecieron las contracciones musculares involuntarias, y también mejoró su vigilancia y su fatiga. Ella dejó de tomar Baclofeno sin perder nada de su estado muscular. Luego de 4 meses de tratamiento con L-Dopa, los efectos en su vigilancia se mantuvieron, con una pérdida total del hipersomnio. Ella pudo reducir a un tercio el consumo de Tramadol de liberación prolongada. Aunque antes ella había pensado en dejar todas sus actividades profesionales, ahora es capaz de proseguir con su vida profesional con eficiencia. La oxigenoterapia se mantiene, así como la L-Carnitina, por su acción sobre los músculos, ya que la disminución de esta parte del tratamiento llevó a un aumento del dolor muscular.

Discusión


Indentifcación de la distonía como una manifestación frecuente y evocadora del SED


La Distonía debería buscarse en todo paciente diagnosticado con SED. Incluso contribuye a su diagnóstico. Por otro lado, cuando la Distonía está presente en un paciente a menudo asociado a problemas psiquiátricos, debería considerarse en la posibilidad del SED como diagnóstico, e investigar los otros signos evocadores: dolor generalizado difuso, fatiga, hiperlaxitud, fragilidad cutánea, problemas articulares, hemorragias y casos familiares.

Reflexiones sobre su patofisiología


Estimamos que la alteración en la propiocepción es una parte importante de las manifestaciones clínicas del SED. Los receptores ubicados en el tejido más elástico, la disminución de su grosor, la facilidad para deformarse y comprimirse, la pérdida de su elasticidad (con una pérdida o atenuación de su retroceso elástico), que no responde bien o no responde (o mucho o muy poco) a los requerimientos. Esto es particularmente válido para la piel, que es el órgano más importante para la propiocepción postural y el movimiento. Esto también es muy válido para el control de la actividad muscular mediante la vía de las conexiones neuromusculares. Esta disfunción en los receptores también es una posible explicación para la anarquía en el sistema nervioso autónomo, especialmente para las crisis de taquicardia e hipotensión, debido a una pérdida de reactividad en los receptores del seno carotídeo, implantados en el colágeno alterado. Esta explicación puede expandirse hacia el mecanismo que produce disnea de esfuerzo, ya que los mecanorreceptores de las articulaciones no transmiten las señales correctas a los centros respiratorios. Uno de los argumentos a favor de esta explicación es el efecto positivo que tiene la ropa de compresión especial en el control propioceptivo de las extremidades (menos caídas, menos luxaciones en los hombros y los dedos de las manos) y en la mejora de las dificultades respiratorias al utilizar estas prendas en el tronco. Es lógico interpretar la Distonía mediante el mismo mecanismo y la mala información que recibe el área especializada del sistema nervioso central. Roland Jaussaud [10] observó efectos positivos en un paciente que tenía movimientos permanentes, múltiples, involuntarios, que cesaron luego de comenzar a utilizar las ropas de compresión especiales para el SED. A menudo se ha observado una asociación entre la Distonía y la Disautonomía [11]. Esto se corresponde con nuestras observaciones hechas en las consultas, especialmente en las instancias que nuestros pacientes han llamado “sus crisis del SED”. Estas crisis a menudo se acompañan de hipotensión postural ortostática (POTS), que tiene un importante rol en la sensación de fatiga [7, 12]. Habitualmente estas crisis son dolorosas, incluso muy dolorosas. Estas observaciones sugieren una intrincada relación patofisiológica entre la Distonía, la Disautonomía y el dolor en el Síndrome de Ehlers-Danlos, que se convierte en el principal foco terapéutico.

¿Cómo tratar la Distonía en el SED?


El tratamiento de los problemas propioceptivos (con la ropa y las plantillas), del dolor (con las plantillas, con los tratamientos locales preferidos por sobre la vía general), de la fatiga (mayormente terapia con oxígeno) y de las disfunción autonómica mediante beta bloqueantes en dosis bajas [13] parece ser el prerrequisito necesario a ajustar en cada paciente en forma individual. Se ha seguido mayormente el tratamiento específico con medicamentos anti-parkinsonianos, por sus efectos, incluidos los efectos que tienen en las crisis distónicas importantes. La observación de efectos positivos más allá de la Distonía plantea dos preguntas: primero, el rol de la Distonía en sí misma en la fatiga, debido a una menor actividad muscular y a un mejor control automático del movimiento, pero también el rol de la dopamina como molécula en sí misma en esta enfermedad sistémica.

Conclusiones


Las manifestaciones de Distonía en el SED son un importante anexo para el diagnóstico y el tratamiento, y para la comprensión de la patofisiología de esta compleja enfermedad, que es pobremente diagnosticada, alterando considerablemente la calidad de vida de los pacientes que la padecen, y como una fuente de muchas situaciones incapacitantes.
La integración de todas las manifestaciones de Distonía en la sintomatología del SED enriquece la clínica de este síndrome, y potencia nuevas perspectivas terapéuticas, en una patología particularmente difícil de tratar. La L-Dopa parece tener efectos positivos que trascienden aquellos relacionados con la Distonía en sí misma.

Referencias


  1. Tschernogobow A, Cutis Laxa. Dermatologic and Venereology Society, Nov 13 (1891). Monatshefte für Praktische Dermatologie. 1892;14:76.
  2. Ehlers E, Cutis laxa. Neigung zu Haemorrhagien in der Haut, Lockerung mehrerer Artikulationen (case for diagnosis), Dermatologishe Zeitschrift. 1901;8:173-174.  
  3. Johnson SAM, Falls HF. Ehlers-Danlos syndrome. A clinical and genetic study. Archives of Dermatology and Syphilology. 1949;60(1):82-105. doi:10.1001/archderm.1949.01530010085006.
  4. Jansen LH. Le mode de transmission de la maladie d'Ehlers-Danlos. Journal de génétique humaine, 1954;204–218.
  5. Tinkle BT, Bird HA, Grahame R, Lavallee M, Levy HP, Sillence D. The lack of clinical distinction between hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome and the joint hypermobility syndrome. Am J Med Denet A. 2009; 149A (11):2368-2370.
  6. De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ.  Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet. 1998;77(1):31-37.
  7. Bravo JF. Elhers-Danlos syndrome (EDS), with special emphasis in the joint hypermobile syndrome. Revista medica de Chile. 2010;137(11):1488-1497.  doi: /S0034-98872009001100013.
  8. Hamonet C. Ehlers- Danlos Syndrome (EDS), a new clinical description, efficiency of  physical medicine and rehabilitation. Six hundred individuals, of Physical and Rehabilitation Medicine. 2011;54 suppl-1:e173.
  9. Hamonet C., Césaro P. Syndrome d'Ehlers-Danlos et dystonie. Effet positif de l'Amantadine, La Presse médicale. 2014;43(9):1017-1018.
  10. Jaussaud R. Premier colloque international francophone, les traitements du syndrome  d'Ehlers-Danlos. Université Paris-Est-Créteil. 2015.
  11. Rowe PC, Barron DF, Calkins H, Maumenee IH, Tong PY, Geraghty MT. Orthostatic intolerance and chronic fatigue syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. 1999;135(4):494-499.
  12. Bravo J. Dysautonomia in EDS-III, Premier colloque international francophone, les traitements du syndrome d'Ehlers-Danlos, Université Paris-Est-Créteil. 2015.
  13. Amoretti R. Le cardiologue face au syndrome d'Ehlers-Danlos, Premier colloque international francophone, "les traitements du syndrome d'Ehlers-Danlos", Université Paris-Est-Créteil.  2015

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