Enfermedades hereditarias del colágeno: El Paradigma del Síndrome de Ehlers-Danlos

(Traducción del artículo “Heritable Collagen Disorders: The Paradigm of the Ehlers–Danlos Syndrome”, Peter H. Byers & Mitzi L. Murray, 05/11/2012 | doi:10.1038/skinbio.2012.3. En: Nature: Milestones in Cutaneous Biology, Genetics of Structural Skin Disorders. Traducido por Alejandra Guasp)

Introducción

Las enfermedades hereditarias llamadas Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) son tan diversas como fascinantes. Su descubrimiento y descripción han sido una parte íntima del crecimiento de nuestra comprensión sobre la matriz biológica. La hiperlaxitud articular, la extensibilidad de la piel, la cicatrización anormal y la fragilidad de los tejidos son las características diagnósticas distintivas; sin embargo, McKusick (1956) reconoció que el SED es poco reconocido., porque cuando los signos físicos no son los “clásicos”, el diagnóstico puede ser difícil de realizar. 

La historia médica y científica del SED se ha dado en 3 etapas: caracterización clínica, análisis bioquímico y molecular, y uso del análisis genómico de alto rendimiento para ampliar los fenotipos.

Creando el abanico clínico del SEDHipócrates describió las características de esta enfermedad en el año 400 AC; sin embargo, la primera descripción médica de algunas características se atribuye a Meek’ren (1682). La presentación de Tschernogubow en 1892 parece haber sido mayormente pasada por alto en Europa Oriental, probablemente porque fue escrita en ruso. Se le atribuye a Weber (1936) haber bautizado la enfermedad como Síndrome de Ehlers-Danlos en 1936 en honor a Ehlers (1901) y Danlos (1908), dos dermatólogos que describieron en forma independiente pacientes afectados en 1901 y 1908 respectivamente. El mismo año, Georg Sack, un médico alemán, describió una enfermedad que Barabas identificó luego como el tipo arterial. 

McKusick (1956) brindó la primera síntesis en la bibliografía clínica sobre la naturaleza multisistémica y variable del SED en su importantísimo trabajo de 1956 sobre las enfermedades hereditarias del tejido conectivo. 

Más de una década después, Barabas (1967) propuso al menos tres tipos diferentes: Clásico, Varicoso y Arterial, basándose en su experiencia con 27 individuos afectados. Sugirió que los subtipos clínicos reflejaban patologías discretas, no simplemente una expresión variable de la enfermedad. Poco tiempo después, Peter Beighton publicó una serie de artículos sobre una importante investigación en 100 individuos con SED. Reconoció y expandió el trabajo de Barabas a una clasificación en cinco tipos (Beighton et al., 1969). El primer grupo incluyó individuos similares a los descriptos similarmente con hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, con cicatrización anormal y equimosis, e hiperlaxitud sorprendente (la forma Gravis). El segundo grupo era similar, pero los hallazgos en la piel eran menos dramáticos (forma Mitis). El tercer tipo fue una forma en la que los hallazgos articulares eran sorprendentes, al punto de la casi exclusión de los cambios en la piel. El grupo Sack-Barabas (el cuarto tipo) tenía una fragilidad vascular severa y tenía riesgo de rupturas arteriales e intestinales. El quinto grupo, se supuso, estaba ligado al cromosoma X, y se caracterizaba por hiperlaxitud articular y hemorragias intramusculares (Tabla 1). 

Tabla 1. Clasifiación del Síndrome de Ehlers-Danlos

Tipo numérico	Tipo descriptivo	Genes	OMIM	Herencia	Características clínicas y notas
I (Gravis)	Clásico (1)	COL5A1	130000	AD	Hiperlaxitud marcada, hiperextensibilidad de la piel, hematomas y cicatrización anormal
II (Mitis)		COL5A2	130010
III	Hiperlaxitud (2)	TNXB Mayormente desconocido	130020	AD	Hiperlaxitud marcada, hallazgos cutáneos menores
IV	Vascular	COL3A1	130050	AD	Piel fina y translúcida, marcada equimosis, hiperlaxitud en las articulaciones pequeñas, alto riesgo de ruptura de arterias, intestino y útero grávido
VIA	Cifoescoliosis	PLOD1	225400	AR	Hiperlaxitud y cifoescoliosis recalcitrante a la intervención quirúrgica, riesgo de rupturas arteriales
VIB	Músculocontractural	CHST14	601776	AR	Contracturas congénitas de los dedos, características dismórficas, cifoescoliosis e hiperlaxitud, piel fina e hiperextensible, participación ocular
VIIA	Artrocalasia congénita múltiple	COL1A1	130060	AD	Hiperlaxitud marcada, dislocación congénita bilateral de la cadera
VIIB		COL1A2
VIIC	Dermatosparaxis	ADAMTS2	225410	AR	Piel suave, muy frágil, con aparición tardía de redundancia cutánea, escleras azules e hiperlaxitud
VIII	Periodontitis	Probablemente heterogéneo; un locus en 12p13	130080	AD	Pérdida periodontal; hiperlaxitud, piel suave con una placa características sobre la región tibial anterior
Otros
	Progeroide	B4GALT7	130070	AR
	Cardíaco valvular	COL1A2	225320	AR (nula)	Insuficiencia cardíaca valvular; hiperlaxitud, hiperextensibilidad de la piel
	Relacionado con FKBP14	FKBP14	614557	AR	Cifoescoliosis marcada, pérdida auditiva, miopatía, estatura baja, hiperlaxitud
	Espondiloqueirodisplásica	SLC39A13	612350	AR	Displasia espondiloepifisiaria con estatura baja moderada, piel fina hiperelástica, con facilidad para la equimosis, ojos protuberantes, escleras azuladas, arrugas finas en las palmas
	Deficiente en Tenascina-X	TNXB	606408	AR	Hiperlaxitud, piel hiperextensible,equimosis marcada, cicartrización normal
	Heterotopia periventricular	FLNA	300537	XL	Heterotopia periventricular, hiperlaxitud
Poco caracterizados, discutidos, retirados o reclasificados (3)
V	Ligado a X	Desconocidos	305200	XL	Hiperlaxitud con hemorragias musculares
VIB	Síndrome de Córnea Frágil	ZNF469	22920	AR	Escleras azules, ruptura corneal, queratocono, piel hiperextensible, hiperlaxitud
IX	Síndrome del cuerno occipital	ATP7A	304150	XL	Piel hiperextensible y equimosis, hernias y divertículos en la vejiga, hiperlaxitud
	Deficiente en fibronectina	Desconocidos	225310	?	Una familia registrada, con disfunción plaquetaria y características leves del SED
XI	Laxitud ligamentaria familiar	Desconocidos	147900	AD	Retirada de la clasificación

Abreviaturas: AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; SED, Síndrome de Ehlers–Danlos; XL, ligada al cromosoma X. 

(1) Se han reconocido mutaciones específicas en el gen COL1A1 (sustituciones de residuos cisteína por arginina dentro del dominio de la triple hélice de las cadenas porα(I) como una causa de un tipo reminiscente del SED tipo Clásico, con hiperlaxitud, hiperextensibilidad de la piel, equimosis y cicatrización anormal, y predisposición a los aenurismas aórticos. 

(2) Se halló una familia con una mutación específica en el gen COL3A1 solamente con hiperlaxitud y sin ninguna de las otras consecuencias observadas en el SED tipo IV. 

(3) Hemos incluido estos tipos de SED identificados previamente para tener una perspectiva histórica. No se incluyen en la mayoría de las clasificaciones. 

La primera fase de la caracterización bioquímica del SED

Durante la fase inicial de la caracterización clínica, las pistas sobre las bases moleculares de cualquiera de las formas del SED eran escasas, exceptuando los estudios de microscopía óptica y electrónica, que identificaron anormalidades en la estructura de los colágenos en la matriz dérmica (Wechsler and Fisher, 1964; Julkunen et al., 1970). El gran salto se produjo a principios de la década de 1970, como resultado de los análisis de tejidos para evaluar las interacciones/entrecruzamientos entre las moléculas de colágeno, de los estudios realizados en animales, y del uso de células cultivadas obtenidas de individuos seleccionados, para examinar la producción de colágeno. El conocimiento detallado de la estructura de los entrecruzamientos, y la conciencia sobre su importancia en la integridad de los tejidos, brindaron las bases para que los estudios en hermanas con hiperlaxitud, piel suave extensible, escoliosis recalcitrante a la intervención quirúrgica y fragilidad ocular (Krane et al., 1972; Steinmann et al., 1975) llevaran a la identificación de una deficiencia en la lisil hidroxilasa. En estas hermanas, los entrecruzamientos en los complejos hidroxilados estaban disminuidos, y la virtual ausencia de hidroxilación de los residuos lisil en las moléculas de triple hélice del colágeno era el resultado de una deficiencia en la lisil hidroxilasa. Una vez que se aisló el gen (PLOD1), los análisis de secuencias demostraron mutaciones de inactivación, siendo la más común de ellas una duplicación en el exón 7, mediada por recombinación Alu-Alu (Heikkinen et al., 1997). Esta fue una de las primeras demostraciones del rol de los elementos repetitivos en el genoma como mediadores de deleciones o duplicaciones. Esta enfermedad, heredada en forma recesiva, se llamó SED tipo VI y fue la primera enfermedad establecida de la biosíntesis y la estructura del colágeno en los seres humanos. 

El ganado con una forma rara y severa de fragilidad en la piel brindó el paso siguiente en la identificación de las enfermedades del colágeno en humanos, así como una profundización a la pregunta relacionada con cómo una molécula esencialmente insoluble –el colágeno- podía ser sintetizada y secretada por las células. 

La enfermedad bovina, Dermatosparaxis, parecía heredarse en forma autosómica recesiva, y los estudios bioquímicos demostraron que los animales afectados fallaban al procesar un péptido precursor amino-terminal en las 3 cadenas del colágeno tipo I (Lenaers et al., 1971). 

Como consecuencia, estaba trastocada la fibrilogénesis del colágeno y comprometida la integridad de la piel (Piérard and Lapière, 1976). 

Los estudios con animales dieron lugar a la investigación de los tejidos de una mujer joven que había nacido con displasia/dislocación congénita bilateral de la cadera y una marcada laxitud articular. Su piel contenía cadenas α2(I) de colágeno tipo I con una extensión en el extremo aminoterminal (Lichtenstein et al., 1973; Steinmann et al., 1980). Aunque inicialmente se interpretó como una deficiencia enzimática, estudios posteriores demostraron que la mujer tenía una mutación heterocigota en el sitio donador de empalme en el intrón 6 de uno de los alelos COL1A2, que llevaba a un salteo del exón y a una pérdida de la secuencia que contenía. tanto el sitio de clivaje del propéptido, como el sitio de entrecruzamiento no helicoidal aminoterminal (Steinmann et al., 1980). Consistentemente con este hallazgo, rápidamente se reconoció la herencia autosómica dominante y se encontraron mutaciones en el gen COL1A1 que llevaban a la pérdida de las secuencias del exón homólogo 6 en otros individuos afectados (Byers et al., 1997). Aunque los resultados de las mutaciones en el sitio aceptor anterior y el sitio donador siguiente difieren en detalle, ambas llevan al mismo fenotipo. Pocos individuos tienen mutaciones en COL1A1, porque las mutaciones en el sitio donador en el COL1A1 llevan al uso de un sitio donador críptico o a la inclusión del intrón, y cada una de las cuales lleva a un cambio de lectura, a la terminación prematura de codones, a la inestabilidad del ARNm, y a un fenotipo de Osteogenesis Imperfecta. Más de 20 años después de que se explicaron las bases para de la Dermatosparaxis, se identificó una forma humana de la enfermedad (llamada SED VIIC) (Nusgens et al., 1992; Smith et al., 1992) y se demostró que resultaba de mutaciones bialélicas en ADAMTS2, que codifica la proteinasa procolágeno 1-N (Colige et al., 1999). La variación del cuadro clínico reflejó la presencia de mutaciones con sentido erróneo y no las mutaciones sin sentido identificadas previamente (Colige et al., 2004). 

La fase temprana del descubrimiento bioquímico culminó con la demostración de que la alteración en la cantidad de colágeno de tipo III producida era la causa subyacente del SED tipo IV, el tipo Sack Barabas (Pope et al., 1975). Pensada como una enfermedad recesiva por su rareza (un solo individuo en una familia), y aparentemente debida a una disminución en la producción de procolágeno tipo III por las células de sus padres (Pope et al., 1977), los análisis posteriores del gen COL3A1 mostraron que es una enfermedad dominante (Tsipouras et al., 1986). En más de 600 familias estudiadas se ha identificado un solo ejemplo de mutaciones bialélicas (Plancke et al., 2009). Algunas mutaciones son el resultado de una falla en la secreción del procolágeno tipo III obtenido a partir de fibroblastos y a acumulación de la proteína en el retículo endoplasmático rugoso, y a una marcada alteración en la estructura dérmica, que llevaron a la idea de que el colágeno tipo III formaba una estructura de andamiaje sobre la cual se producía la fibrilogénesis del tipo I (Holbrook and Byers, 1981). Un estudio clínico probó que era difícil identificar correlaciones genotipo-fenotipo claras (Pepin et al., 2000). Sin embargo, estudios recientes hicieron claro que la heterocigosidad para las mutaciones en COL3A1 hacen que los individuos tengan una historia natural extendida (una mayor esperanza de vida), comparada con los efectos de las mutaciones con sentido erróneo y de las mutaciones con salteo de exones (Leistritz et al., 2011). 

El SED tipo I/II fue más difícil de resolver de lo que se esperaba a nivel molecular. 

Los estudios ultraestructurales de la piel demostraron que había alteraciones dramáticas en las fibrillas de colágeno dérmicas grandes, con variaciones en el diámetro de las fibrillas y en la formación de agregaciones (Vogel et al., 1979). A pesar de esto, los estudios de ligamiento en familias excluyeron a los genes del colágeno I como candidatos (Sokolov et al., 1991; Wordsworth et al., 1991). Fue el hallazgo de una translocación X:9 en una mujer con SED tipo I y una alteración en la pigmentación de la piel, con identificación de un punto de corte en un alelo COL5A1, el que arrojó luz sobre las bases moleculares de esta enfermedad (Toriello et al., 1996). Al mismo tiempo, los estudios de ligamiento y la secuenciación de los genes COL5A1 y COL5A2 llevaron a ela identificación de mutaciones en individuos con SED tipo I/II (Burrows et al., 1996; Nicholls et al., 1996; Wenstrup et al., 1996). La mayoría de los individuos afectados estudiados tenían mutaciones que llevaban a la inestabilidad del ARNm derivado de uno de los alelos del gen COL5A1 (Schwarze et al., 2000; Wenstrup et al., 2000; Malfait et al., 2005). Un rol crítico del colágeno tipo V en la nucleación de las fibrillas, se estableció en ratones knockout que no sobrevivían la embriogénesis, porque no se ensamblaban fibrillas de colágeno grandes (Wenstrup et al., 2004). 

Aunque a menudo se cita la sugerencia de que solo la mitad de los individuos afectados por SED tipo I o tipo II (los tipos anteriormente llamados “gravis” y ”mitis” y ahora llamado “tipo clásico”) tienen mutaciones en los genes del colágeno tipo V (Malfait et al., 2005), un estudio reciente utilizando diagnósticos clínicos más consistentes ubican este número cerca del 90% (Symoens et al., 2012). Aunque los estudios genéticos fallaron al intentar demostrar que las mutaciones en los genes del colágeno tipo I podrían provocar el SED tipos I/II (Sokolov et al., 1991; Wordsworth et al., 1991), el análisis bioquímico de los colágenos tipo I sintetizados en cultivo fue exitoso. Varios individuos con sustituciones de arginina por cisteína dentro del dominio de la triple hélice de las cadenas proα(I) del colágeno tipo I, codificadas por el gen COL1A1, tenían un cuadro clínico de SED tipo I/II, y también desarrollaban aneurismas aórticos o disecciones (Nuytinck et al., 2000; Malfait et al., 2007). Además, se encontraron la homocigosidad o la heterocigosidad compuestas para las mutaciones nulas en COL1A2, en varias personas que tenían una presentación clínica con participación cardíaca polivalvular, hiperlaxitud moderada, hiperextensibilidad de la piel y equimosis limitada (Schwarze et al., 2004; Malfait et al., 2006). Sin embargo, las mutaciones en los genes del colágeno tipo I contabilizan solo una pequeña fracción de los pacientes con SED tipo I/II. 

A mediados de la década de 1990, hubo una profusión de presentaciones de casos puntuales, que intentaron definir tipos adicionales de SED, la mayoría de las cuales se basaban enormemente en la diferenciación diagnóstica en sistemas simples, y no estaban sustentadas por estudios genéticos o bioquímicos comprehensivos. Unas pocas sobrevivieron el filtro posterior, para ayudar a estabilizar la clasificación. 

Notable entre las sobrevivientes, pero no incluida en la clasificación, se encuentra la que se ha vuelto conocida como la forma progeroide del SED, en la cual las características de envejecimiento prematuro acompañan a una hiperlaxitud importante, y parecen ser el resultado de una adición defectuosa de glicosaminoglicano a varios proteoglicanos (Hernández et al., 1986) (Quentin et al., 1990), que más tarde demostraron ser el resultado de mutaciones en el gen B4GALT7 (Okajima et al., 1999) (Faiyaz-Ul-Haque et al., 2004). 

Las proteínas de la matriz probablemente no se limiten a la decorina y el biglicano, pero la falta de modificación translacional presumiblemente afecte su función (Götte and Kresse, 2005). 

La esperanza para reestablecer el orden, similar al que trajeron los estudios de Beighton de la década de 1960, llevó a que clínicos y genetistas interesados se reunieran en Villefranche en 1997 y a la creación de un nuevo conjunto de criterios clínicos y bioquímicos para el diagnóstico del SED (Beighton et al., 1998). Esta nueva clasificación suprimió el sistema numérico romano y la reemplazó por una nomenclatura “descriptiva”, mientras que al mismo tiempo desterró algunos tipos previos a la categoría de “Otros tipos”. Creada antes de que las pruebas genéticas para muchas enfermedades se volvieran generalizadas, esta clasificación está mostrando sus años y muestra una urgente necesidad de revisión. Sin embargo, cualquier sistema de clasificación estático puede verse desafiado por la creciente caracterización molecular de las enfermedades con algunas características del SED. Las tensiones entre una clasificación puramente clínica, una puramente genética y una clasificación mixta, pueden ser difíciles de resolver, y podrían no satisfacer a largo plazo, ni a los médicos clínicos, ni a los genetistas moleculares. La era “post Clasificación de Villefranche” ha experimentado una proliferación de tipos de SED que se distinguen por bases clínicas y genéticas, pero que todavía no han sido incorporados en una clasificación coherente. Los elegantes estudios de Burch et al. (1997) en un niño con una deficiencia en la 21-hidroxilasa y con una forma de SED, llevaron a la identificación de un nuevo gen, cuya pérdida de función explicaba las manifestaciones en el tejido conectivo. El gen activo de la 21-hidroxilasa (CYP21A) se localiza en forma centromérica en relación con el gen TNXB, que codifica la tenascina-X. Un copia de los 30 exones de TNXB (llamada TNXA), está localizada en el lado centromérico de CYP21A, y la deleción mediada por la identidad casi exacta de la secuencia entre los dos genes de la tenascina X, llevó a una deficiencia en la 21-hidroxilasa y a una pérdida de la función de ambas copias del gen TNXB. El miembro de la familia de las proteínas de la matriz celular tenascinas, la tenascina X, interactúa con los colágenos y con otras macromoléculas de la matriz. El SED deficiente en tenascina-X se distingue de la forma clásica del SED por su herencia autosómica recesiva, por la ausencia de cicatrización anormal en presencia de hiperlaxitud muy marcada, piel muy hiperextensible, y notable equimosis (Schalkwijk et al., 2001). La presencia de hiperlaxitud importante en portadores heterocigotos de mutaciones nulas sugiere que el gen TNXB sería el candidato para el SED tipo III, el tipo Hiperlaxitud. De hecho, los heterocigotos obligados demostraron que cerca del 80% de las mujeres portadoras pero solo el 20% de los portadores hombres tenían hiperlaxitud importante (Zweers et al., 2003), pero una evaluación más amplia no pudo documentar mutaciones con la frecuencia suficiente para explicar el SED tipo III. La complejidad genómica de esta región ha probado ser una barrera importante para el diagnóstico molecular con este gen. 

El análisis genético y genómico identifica más tipos de SED y sus bases genéticas

Las astutas observaciones de características clínicas distintivas en familias consanguíneas, junto con las búsquedas genómicas, llevaron al reconocimiento de varias formas de SED que caen fuera del sistema de clasificación de Villefranche. Estas incluyen la forma espodiloqueirodisplásica, que resulta de mutaciones en en el gen SLC39A13 (Fukada et al., 2008; Giunta et al., 2008). El gen codifica un transportador de zinc localizado en el retículo endoplasmático, pero estudios adicionales sugirieron que la señalización del factor de crecimiento transformante β también podría ser defectuosa, aunque su relación con el fenotipo no es clara. Las mutaciones en el gen CHST14 (Malfait et al., 2010; Miyake et al., 2010), que codifican la dermatán-4sulfotransferasa-1, confirman la importancia de esta modificación como una parte de la estabilidad de la matriz. Las mutaciones dan como resultado una forma del SED músculocontractural. Muy recientemente, se identificó una forma nueva del SED, caracterizada por cifoescoliosis, miopatía y deficiencias auditivas, que resulta de mutaciones bialélicas en el gen FKBP14 (Baumann et al., 2012), un miembro de la familia de las prolil cis-trans isomerasas. Las mutaciones en un miembro de esa familia, FKBP10, dan como resultado una forma de Osteogenesis Imperfecta (Alanay et al., 2010), tal vez por efectos del plegamiento, ya sea de las cadenas proα del procolágeno tipo I o de las lisil hidroxilasas. Este mecanismo podría ayudar a explicar el solapamiento clínico entre una forma de Osteogenesis Imperfecta, el SED tipo VI, el Síndrome de Bruck, y esta nueva forma de SED. La etiología genética de otra forma rara de SED asociada con heteroropia periventricular se estableció mediante el reconocimiento de la similitud de las características neurológicas con las de la heterotopia periventricular debida a mutaciones en el gen FLNA (Sheen et al., 2005). A la fecha, esta es la única forma confirmada de SED ligada al cromosoma X. La mayoría de los individuos que se han reportado afectados son mujeres, lo que es consistente con un efecto embriónico letal en los hombres. 

Consideraciones finales

La era genómica promete arrojar más luz en las formas aún no resultas del SED. Por ejemplo, una forma del SED caracterizada por hiperlaxitud, facilidad para la equimosis, y pérdida periodontal temprana sin inflamación importante, se definió como el SED tipo VIII. Se demostró que no era el resultado de mutaciones en el gen COL3A1, a pesar de que compartían algunas características. El ligamiento a un locus en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13) se identificó en una familia sueca, pero se excluyó en otras, lo que es consistente con una heterogeneidad de locus (Rahman et al., 2003). A la fecha, la etiología molecular de esta forma sigue sin determinarse. Similarmente, la etiología genética de la mayoría de las personas afectadas por el SED tipo Hiperlaxitud (tipo III) sigue sin determinarse. Existen muchos desafíos para analizar en detalle las causas genéticas del SED tipo Hiperlaxitud, incluyendo, pero no limitándose a, la variabilidad clínica, la penetrancia aparentemente relacionada con el sexo, y la probable heterogeneidad genética. Identificar y comprender la diversidad clínica, la etiología genética, y los mecanismos patofisiológicos de las diferentes formas del SED, sin dudas continuarán expandiendo el trabajo de los últimos 50 años, hacia la comprensión de la biología de la matriz extracelular y del rol de sus macromoléculas constituyentes en las enfermedades humanas. 

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