GenTAC - Ensayo clínico sobre el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular

(Resumen en castellano y transcripción del podcast del Dr. Kim Eagle: Alejandra Guasp. Fuente: sitio web de GenTAC)

El Registro Nacional de Aneurismas Aórticos Torácicos de Origen Genético (GenTAC) es un estudio multicéntrico longitudinal sobre las causas y la evolución natural de los aneurismas y disecciones de la aorta torácica (ADAT). 

Patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Músculo-esqueléticas y de la Piel (NIAMS), la Fundación Nacional de Marfan de EEUU y la Fundación Nacional de Ehlers-Danlos de EEUU, 

GenTAC reúne datos clínicos y muestras de sangre y tejido de pacientes diagnosticados con enfermedades genéticas relacionadas con los ADAT. Estos incluyen pacientes con enfermedades o síndromes hereditarios, que se sabe están relacionados con la formación de ADAT (por ejemplo, el Síndrome de Marfan y el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular), ADAT familiares, o ciertos defectos cardíacos congénitos (por ejemplo, válvula aórtica bicúspide).

A través de GenTAC se está realizando el ensayo clínico "GEN52 – Manejo de las anormalidades vasculares asociadas al Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular" (GEN52 – Management of the vascular abnormalities associated with vascular Ehlers–Danlos syndrome), uno de cuyos objetivos es revisar en forma retrospectiva la historia natural del SED vascular y describir los resultados clínicos de aquellos pacientes que se han sometido a una reparación quirúrgica para eventos vasculares y de aquellos que están siendo monitoreados. 

La investigadora Principal de este estudio es la Dra. Sherene Shalhub, Profesora Asistente de Cirugía Vascular de la Universidad de Washington, y el equipo de investigación está formado por los Dres. Alana C. Cecchi, Dianna M. Milewicz, Peter Byers y Melanie Pepin.

El Estudio está financiado por la Universidad de Texas en Houston, y ha sido motivado por la ausencia de datos a largo plazo sobre la efectividad de las reparaciones endovasculares, y por la falta de guías quirúrgicas para el tratamiento de los pacientes con SED Vascular. 

Los datos que se recolectan en este estudio son: Demografía, resultados de estudios por imágenes, uso de medicamentos, resultados de cirugías, hallazgos en la revisión de sistemas de órganos, y datos genéticos (resultados de estudios moleculares).

El objetivo de largo plazo es desarrollar recomendaciones y guías en cuanto a la frecuencia adecuada de control y al abordaje quirúrgico de los pacientes con SED Vascular. 

Pueden participan en este estudio las personas afectadas por SED Vascular de Estados Unidos.

En un informe fechado en Noviembre de 2013 y publicado en el sitio web de GenTAC, se registran los siguientes resultados parciales de este estudio:

"La participación aórtica y mesentérica en el SED Vascular parece relacionarse con el tipo de mutación presente, siendo los casos con HI (haploinsuficiencia) más leves y de presentación más tardía. El diagnóstico molecular es necesario en el SED Vascular, ya que predice los resultados postoperatorios y brinda una guía para el monitoreo."

Entrevista a las Dras. Sherene Shalhub y Dianna Milewicz

En un Podcast realizado por GenTAC a dos de las investigadoras del ensayo clínico "GEN52 – Manejo de las anormalidades vasculares asociadas al Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular", las Dras. Sherene Shalhub (Profesora Asistente de Cirugía Vascular de la Universidad de Washington) y Dianna Milewicz (Profesora y jefa del Departamento de Genética del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston) discuten las bases genéticas del SED Vascular y la prevención de complicaciones vasculares utilizando terapias médicas.

El Podcast, conducido por el Dr. Kim Eagle, puede verse a continuación en inglés. Debajo puede leerse una transcripción al castellano.

Transcripción del Podcast al castellano

Dr. Kim Eagle: Hola, bienvenidos a este Podcast de GenTAC. Mi nombre es Kim Eagle. Soy el jefe de estudios de la Universidad de Michigan. Durante este Podcast estaremos hablando sobre varias características del Síndrome de Ehlers-Danlos, en particular del tipo Vascular. Estoy muy entusiasmado al tener con nosotros a dos invitadas que son expertas en esta enfermedad. Tengo el agrado de darles la bienvenida a Dianna Milewicz que es internista y genetista, y a Sherene Shalhub, que es cirujana vascular. Ambas vienen de la Universidad de Texas en Houston. Bienvenidas, señoras. Gracias por acompañarnos. 

Dra. Dianna M. Milewicz y Dra. Sherene Shalhub: Gracias. Estamos felices de estar aquí. 

Dr. Eagle: Entonces, cuéntenme, ¿cuál es el pensamiento actual sobre las bases genéticas del Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular? 

Dra. Milewicz: El Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular se produce por mutaciones en un gen llamado COL3A1, y ese gen fabrica una proteína llamada colágeno tipo III, y los individuos con SED Vascular tienen una alteración o mutación en ese gen COL3A1. Y debido a esto, ellos tienen complicaciones del Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular, que afectan la piel; tienen la piel muy muy translúcida y sus cicatrices no sanan bien. Ellos tienen problemas. Pueden sufrir rupturas espontáneas de partes de su intestino, y además de eso, tienen problemas con sus arterias. Sus arterias pueden formar aneurismas o pueden tener disecciones, y eso puede llevar a la ruptura de sus arterias. 

Entonces, por el momento sabemos que los pacientes con SED Vascular tienen mutaciones en este gen COL3A1. De las dos copias de este gen, una está alterada, o tiene esa mutación; entonces cuando ellos crecen, si tienen hijos, pueden pasarles la copia normal o la alterada. Es decir, tienen un 50% de probabilidades de pasarles la enfermedad a sus hijos, y a esto le llamamos una enfermedad genética autosómica dominante. 

Ahora bien, hay otras enfermedades o síndromes que pueden parecerse al SED Vascular, y uno de ellos es el Síndrome de Loeys-Dietz. Las personas con este síndrome tienen los mismos problemas con su piel y con sus intestinos y con sus arterias que los pacientes con SED Vascular, pero la enfermedad es debida a alteraciones en un gen diferente. 

Y por eso, nosotros estamos estudiando a las personas con SED Vascular, hacemos las pruebas genéticas, para determinar, para confirmar, que tienen una mutación en ese gen COL3A1. Eso nos dice cómo tratar la enfermedad, nos ayuda a predecir qué complicaciones tendrán esas personas y si otros integrantes de la familia también tienen la enfermedad. 

Por eso, a cualquier persona que nosotros pensamos que podría tener SED Vascular, le recomendamos que se realice las pruebas genéticas, y es importante diferenciar esas personas de quienes padecen Síndrome de Loeys-Dietz, porque el tratamiento es un poquito diferente. 

Dr. Eagle: Correcto. Entonces, las mutaciones afectan el colágeno, y el colágeno es una proteína estructural que es importante para la integridad de los intestinos, el útero, las arterias de calibre medio, y ese tipo de cosas. 

Dra. Milewicz: (asiente) Correcto. 

Dr. Eagle: Entonces, si tienen ese gen, sabemos qué órganos en particular tienen riesgo de tener una disfunción. 

Dra. Milewicz: (asintiendo) Correcto. 

Dr. Kim Eagle: Y entonces podemos tartar de ayudarlos. 

Dra. Dianna Milewicz: (asintiendo) Correcto, correcto. Entonces, los colágenos, incluido el colágeno tipo III son… lo que nos brinda… lo que nos sostiene, si se quiere. 

Dr. Eagle: El andamiaje…. Para algunos de nuestros… 

Dra. Milewicz: El andamiaje, sí. 

Dr. Eagle: Entonces, ¿hay tratamientos médicos que se les puedan dar a los pacientes que tienen este problema particular, para reducir el riesgo de complicaciones vasculares o algunos de estos problemas que Ud. comentó, Dianna? 

Dra. Milewicz: Necesitamos que ellos controlen su hipertensión. Queremos que usen un brazalete de alerta médica, para que, si tienen una ruptura en una arteria y los llevan a la sala de emergencias, los médicos sepan cómo tratarlos. 

Hubo un ensayo clínico en Europa utilizando un tipo de droga llamada bloqueante beta adrenérgico, y la droga en particular fue el Celiprolol. Y en ese estudio, los pacientes con la droga estaban mejor que los pacientes sin la droga, aunque hubo algunas dificultades con ese estudio, y por eso, pienso que debe repetirse, pero actualmente, pienso que ellos deberían - los pacientes con SED Vascular- deberían hablar con sus médicos por la posibilidad de utilizar un agente bloqueante beta adrenérgico. 

Dr. Eagle: Supongo que estudios como este deben ser difíciles de realizar, porque la enfermedad es tan rara. 

Dra. Milewicz: Sí, la enfermedad es rara, y quienes tienen rupturas arteriales, incluso los pacientes con SED Vascular, también son infrecuentes. Entonces, es difícil realmente conseguir una droga que pueda evitar esas complicaciones arteriales. 

Dr. Eagle: Gracias, Dra. Milewicz. 

Dr. Milewicz: Claro, gracias a Ud. 

Dr. Eagle: Dra. Shalhub, estoy muy interesado en las cirugías para esta enfermedad. La Dra. Milewicz indicó que pueden estar involucradas las arterias de calibre medio. Pueden romperse, presumiblemente porque son frágiles. ¿Qué opina sobre un paciente que pueda necesitar una cirugía vascular? 

Dra. Shalhub: Bueno, una de las consideraciones es que, como Ud. dijo, esta es una enfermedad rara, y por eso nuestra experiencia colectiva se basa en reportes de caso, y en algunas series de caso, que discuten la enfermedad y describen su tratamiento, y lo que hemos aprendido de eso son varias “perlas”. Una es que las pruebas invasivas, como las arteriografías, pueden predisponer a rupturas de sus vasos sanguíneos, y por eso recomendamos que no se les realicen estudios invasivos con fines diagnósticos. Nosotros utilizamos estudios no invasivos, como la resonancia magnética o la tomografía computarizada con esos fines. 

Si es necesaria la cirugía, tenemos opciones de cirugía abierta y endovascular para estos pacientes, y hemos aprendido que podemos usar opciones endovasculares para embolizar los vasos sanguíneos pequeños, como los viscerales, o de medio calibre, como las rupturas de arterias viscerales, o las rupturas de arterias periféricas. También las fístulas carótido cavernosas se han tratado exitosamente por vía endovascular. 

Si es necesaria una reparación abierta, los principios que se aplican son la mínima disección necesaria fuera del área, y el manejo cuidadoso de los tejidos, que son bastante frágiles. 

En última instancia, el tratamiento debe ser individual para cada paciente, basándose en sus síntomas y en su presentación inicial, aunque también creo que debería basarse en el resultado de su diagnóstico molecular. 

Pienso que el tipo de mutación también puede dictar lo que podemos ofrecerle en términos de cómo su mutación afecta la estructura de su colágeno, ya que hemos encontrado que hay algunas variaciones, y por eso, en última instancia, lo que yo recomendaría es que sean tratados en un centro que trata esta enfermedad, y de esa forma se puede individualizar el tratamiento, mediante un abordaje multidisciplinario. 

Dr. Eagle: Excelente. Entonces, escuchando lo que Ud. dice, la ciencia necesita esforzarse por comprender su integridad vascular en forma individual, para poder personalizar su terapia, incluso más de lo que lo hacemos actualmente. 

Dra. Shalhub: (asiente). Eso creo, porque, nuevamente, cuando Ud. escucha las historias sobre el diagnóstico, la gente quizás dice que tiene SED Vascular, y esto se basa en un diagnóstico clínico, pero ahora nosotros sabemos que hay “imitaciones”, si se quiere, que no son SED Vascular, y por eso pienso que tenemos que profundizar en los estudios genéticos, preguntándonos qué es para estos pacientes el diagnóstico con un estudio molecular. 

Dr. Eagle: Correcto. Bueno, estoy entusiasmado, porque en GenTAC hay un gran número de estas personas inscriptas, a las que se les está haciendo un seguimiento clínico, y también se las controla con estudios por imágenes no invasivos, y a todos ellos se les ha estudiado el ADN, así que podemos aprender más a través de GenTAC sobre esta enfermedad particular y sobre cómo manejarla de manera adecuada de aquí en adelante. 

Dra. Milewicz: Pienso que GenTAC es crucial para comprender cómo tratar esta enfermedad. Reúne a pacientes de todo el país en este registro de pacientes, mediante el que podemos estudiarlos y obtener respuestas a estas preguntas difíciles relacionadas con cómo tratarlos de manera correcta. 

Dr. Eagle: Gracias a ambas, Dra. Shalhub, Dra. Milewicz por estar hoy con nosotros. 

Dra. Milewicz: Gracias.

Dr. Eagle: Apreciamos mucho su experiencia y la oportunidad de hablar sobre este tema tan importante. 

Dra. Shalhub: Gracias por invitarnos. 

Dra. Milewicz: (asintiendo)