Síndrome de Ehlers-Danlos: Cómo diagnosticarlo y cuándo realizar pruebas genéticas

(Traducción del artículo "Ehlers-Danlos syndrome: how to diagnose and when to perform genetic tests". Glenda Sobey, Arch Dis Child 2015;100:57-61 doi:10.1136/archdischild-2013-304822. Traducido por Alejandra Guasp)

Resumen

El término Síndrome de Ehlers–Danlos (SED) abarca un grupo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo. Las manifestaciones del SED puede observarse en la piel, los vasos sanguíneos y los órganos internos y varían desde leves hasta severos y potencialmente mortales. Cada subtipo es una enfermedad separada y diferente. Las bases genéticas de varios subtipos aún no se han esclarecido, confirmando la heterogeneidad. 

La conciencia sobre las diferentes enfermedades dentro de este grupo es el punto de partida hacia el diagnóstico correcto. La determinación precisa de los antecedentes médicos y de los signos clínicos es vital para seleccionar el tipo de investigación correcta para la determinación del diagnóstico. La biopsia de piel con microscopía electrónica puede ser útil en el proceso de decisión sobre cuándo realizar un test genético. 

El diagnóstico correcto en el SED permite el tratamiento orientado, la evaluación y examen de la familia y el diagnóstico prenatal. 

Introducción

El Síndrome de Ehlers–Danlos (SED) está compuesto por entidades separadas y distinguibles. El diagnóstico genético subyacente, cuando se conoce, es diferente en cada subtipo. Muchas de las características clínicas se observan a menudo en diferentes subtipos, en los que la piel, las articulaciones, los vasos sanguíneos y los órganos internos están afectados de manera variable. Por ello, el diagnóstico clínico preciso, junto con la elección adecuada del análisis genético, puede ser desafiante. 

Además, el diagnóstico correcto del SED es adicionalmente controversial debido a una clasificación que es obsoleta, a sintomatología que es confusa y a la falta de precisión en la visualización de los signos clínicos, ya que éstos pueden ser sutiles. Además, varios tipos son raros y el médico solo los verá alguna vez -o nunca- en su práctica. 

Muchos tipos de SED se presentan desde la infancia. Sin embargo, la presentación del SED vascular como muerte súbita en la adultez está bien descripta, así como la detección de los individuos afectados pero asintomáticos, detectados mediante la revisión de antecedentes familiares. A lo largo de la vida, hay algunas características que deberían alertar al médico sobre el posible diagnóstico del SED (Cuadro 1).

Cuadro 1. Cuándo considerar el diagnóstico del SED

El Síndrome de Ehlers–Danlos debe considerarse cuando, en ausencia de otra explicación, se producen uno o más de los siguientes:

• Retrasos en el inicio de la marcha, con hiperlaxitud articular
• Moretones o hemorragias anormales
• Rupturas o disecciones de vasos sanguíneos inexplicables
• Fragilidad de los tejidos, cicatriación atrófica o hiperextensibilidad de la piel
• Hiperlaxitud articular sintomática ± dislocaciones
• Rupturas de órganos internos

Es esencial un abordaje sistemático al paciente con sospecha de padecer SED, para evitar investigaciones costosas e innecesarias, pero primero debe existir conciencia de los diferentes subtipos dentro de este grupo, y se sus características diagnósticas.

Clasificación

La Tabla 1 muestra la Clasificación de Villefranche para el SED, junto con los tipos identificados posteriormente y su clasificación molecular. La identificación de los cambios genéticos que afectan la síntesis y la estructura de los colágenos tipos I, III y V impulsó la Clasificación de Villefranche (1). Esta clasificación se utiliza ampliamente. La clasificación previa, que utilizaba números, por ejemplo, SED IV para el SED Vascular, SED I para el SED Clásico, se ha descartado, ya que tenía una base exclusivamente clínica. 

La distinción genética molecular de subtipos adicionales implica que es necesaria una nueva clasificación (2). Entre los subtipos mencionados en la Tabla 1, el Clásico, el Vascular y el Hiperlaxtitud son los que se observan con mayor frecuencia. Los otros tipos son extremadamente raros. 

Tabla 1 Clasificación del Síndrome de Ehlers–Danlos

Clasificación de Villefranche	Patrón de herencia	Clasificación molecular
Clásico	Autosómico dominante	COL5A1, COL5A2
Hiperlaxitud	Autosómico dominante	Desconocido
Vascular	Autosómico dominante	COL3A1
Cifoescoliosis	Autosómico recesivo	Lisil hidroxilasa 1 (PLOD1)
Artrocalasia	Autosómico dominante	COL1A1,COL1A2
Dermatosparaxis	Autosómico recesivo	Procolágeno N-proteinasa (ADAMTS2)
Subtipos identificados luego de  Villefranche	Patrón de herencia	Clasificación molecular
Deficiente en Tenascina-X	Autosómico recesivo	TNXB
Síndrome de Ehlers–Danlos con escoliosis, miopatía, deficiencias auditivas	Autosómico recesivo	FKBP14
Síndrome de Ehlers–Danlos Músculocontractural	Autosómico recesivo	CHST14

Antecedentes médicos 

Los antecedentes médicos personales y familiares tienen una contribución potencial, y son útiles para obtener un árbol genealógico detallado. Es importante no pasar por alto otros diagnósticos que a veces se confunden con el SED y que tienen su tratamiento particular y específico (Cuadro 2).

Cuadro 2. Enfermedades confundidas con el Síndrome de Ehlers–Danlos

• Osteogenesis imperfecta
• Síndrome de Loeys–Dietz
• Displasia esquelética
• Mucopolisacaridosis
• Cutis laxa
• Pseudoxanthoma elasticum
• Distrofia muscular congénita de Ullrich
• Miopatía de Bethlem

Examen

El examen clínico debería incluir el examen de toda la piel y la evaluación de las articulaciones en busca de hiperlaxitud. La escala de Beighton (Tabla 2) es el método estándar para evaluar esto, y un puntaje de 5 o más puntos indica hiperlaxitud articular generalizada (3). 

Tabla 2. La escala de Beighton para la hiperlaxitud articular

Movilidad articular	Unilateral	Bilateral
Dorsiflexión pasiva del dedo meñique de más de 90°	1	2
Flexión pasiva del pulgar al antebrazo	1	2
Hiperextensión del codo de más de 10°	1	2
Hiperextensión de la rodillla de más de 10°	1	2
Flexión del tronco hacia adelante con las rodillas completamente extendidas y las palmas en el suelo	Presente=1

Investigaciones especiales

La biopsia de piel es útil en pacientes en los que se consideran ciertos tipos particulares de SED. 

Las biopsias de piel se pueden realizar para su evaluación histológica, para la observación en microscopía electrónica y para el cultivo de fibroblastos. En pacientes que han tenido eventos vasculares, debe tenerse en cuenta que pueden estar en tratamiento con anticoagulantes y que pueden responder de manera acorde a las guías quirúrgicas. 

Síndrome de Ehlers–Danlos Clásico

La hiperextensibilidad marcada en la piel (Figura 1), junto con cicatrices cutáneas atróficas amplias (Figura 2) e hiperlaxitud articular generalizada, son típicas del SED Clásico (MIM 130010) (4). Los signos adicionales en la piel son la facilidad para la formación de moretones con coloración, debido a la deposición de hemosiderina (particularmente notable en las espinillas y el dorso de las manos), los esferoides subcutáneos (lóbulos de grasa que se han calcificado luego de perder el riego sanguíneo) y los pseudotumores moluscoides (asociados con las cicatrices sobre las rodillas y los codos, que son lesiones cutáneas engrosadas y carnosas (Figura 3)). Las estrías están ausentes en el SED Clásico. 

Figura 1. Coloración persistente con hemosiderina en la mano e hiperextensibilidad de la piel en el antebrazo

Figura 2. Moretones y cicatrices atróficas en las rodillas y espinillas

Figura 3. Pseudotumores moluscoides en el codo

Cuando se sospecha el SED Clásico, como primer paso en la investigación, se recomienda una biopsia de piel para su observación bajo microscopía electrónica. Los hallazgos típicos en el microscopio electrónico para el SED Clásico son las llamadas “flores de colágeno” o “coliflores”. Estas son el resultado de la fibrilogénesis anormal (Figura 4). 

Figura 4. Microscopía electronica de la piel en el Síndrome de Ehlers–Danlos Clásico, mostrando las flores de colágeno características

Cuando se observan múltiples flores de colágeno, se sospecha el diagnóstico del SED Clásico, y el paso siguiente es realizar un estudio molecular para el colágeno tipo V. Están implicados los genes COL5A1 y COL5A2. Las mutaciones en el colágeno tipo V se conocen desde hace mucho tiempo como la causa del SED Clásico (5). Se estima que la reducción en la disponibilidad del colágeno tipo V es el mecanismo principal que provoca la enfermedad (6). Se ha identificado un gran número de mutaciones diferentes en el colágeno tipo V en los pacientes con SED Clásico. Hasta ahora, no se ha encontrado una correlación obvia genotipo-fenotipo. 

El SED Clásico es una enfermedad heredada en forma dominante. La severidad varía de manera importante, incluso dentro de la misma familia. 

Recomendaciones para el tratamiento del SED Clásico

• Evaluación cardiológica, incluyendo ecocardiograma
• Monitoreo cardiológico regular
• La hiperlaxitud articular debe manejarla un reumatólogo, e incluye la fisioterapia y la terapia ocupacional
• Utilización de protectores en las espinillas en la infancia para redecir las lesiones
• Los pacientes deberían conocer a los cirujanos plásticos cerca de su área, para la eventual sutura de cualquier herida.
• Utilización de un brazalete de alerta médica con la inscripción “Síndrome de Ehlers-Danlos Clásico”.
• El paciente debe presentar una hoja con información sobre la enfermedad a la escuela, al empleador, al equipo médico y a otros contactos apropiados.

Síndrome de Ehlers–Danlos Vascular

El diagnóstico de SED Vascular (MIM 130050) acarrea los riesgos potencialmente mortales de ruptura de vasos sanguíneos y de órganos, a veces en la infancia. Las características clínicas típicas del SED Vascular pueden ser sutiles o estar ausentes, haciendo el diagnóstico difícil, particularmente cuando no hay antecedentes familiares positivos. La muerte súbita en la tercera o cuarta década de vida puede ser la característica de presentación. 

Características del Síndrome de Ehlers–Danlos Vascular

Facilidad para desarrollar moretones: 

Puede observarse en zonas no propensas a los traumas y a menudo es el signo de presentación en la infancia. Las agencias de protección infantil se han visto involucradas debido a esta característica prominente. 

Piel: 

Esta es típicamente fina y translúcida con las venas subcutáneas visibles. La piel no es hiperextensible, pero puede ser frágil (Figura 5). 

Figura 5. Piel translúcida con las venas visibles en el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular

Características faciales: 

En algunos pacientes, las características típicas, con nariz fina, ojos prominentes y orejas sin lóbulo, junto con la falta de tejido adiposo subcutáneo son tan marcadas que el diagnóstico puede sospecharse basándose en este aspecto. 

Acrogeria: 

A veces se observa una apariencia avejentada prematura, particularmente en las manos y los pies , debido a la piel fina arrugada. 

Hiperlaxitud articular: 

En el SED vascular, esta generalmente se limita a las articulaciones pequeñas de las manos. 

Pie equinovaro: 

puede estar asociado. 

Neumotórax reiterado (7): 

Puede constituir la presentación inicial. 

El diagnóstico de SED Vascular debe excluirse en cualquier paciente que ha tenido una ruptura arterial o intestinal inexplicable (8). Esto es igualmente importante cuando el diagnóstico no es SED Vascular, ya que existe una variedad de tratamientos intervencionistas (que podrían estar contraindicados y ser potencialmente letales en el SED Vascular) que pueden estar disponibles para el paciente. 

Los riesgos mayores para los pacientes con SED Vascular son la disección, la ruptura y los aneurismas arteriales (incluidos los aórticos). El colon sigmoide es el sitio más común de ruptura intestinal – y puede observarse en todas las edades. Las complicaciones obstétricas incluyen la ruptura uterina y arterial, así como la hemorragia postparto masiva y las laceraciones severas por rupturas durante el parto vaginal. 

El SED Vascular es causado por mutaciones en el gen COL3A1, que codifica el colágeno tipo III. Las pruebas moleculares son altamente sensibles y específicas para el SED Vascular. 

El pronóstico preciso a partir de las correlaciones entre genotipo y fenotipo se ha investigado extensamente, pero todavía no es confiable. Se reconoce el mosaicismo paterno, y éste puede explicar los patrones de herencia inesperados (9). También se observan cambios característicos en la observación de la piel bajo microscopía electrónica, con una marcada variabilidad en el diámetro del colágeno (Figura 6). 

Figura 6. Microscopía electronica de la piel en el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular. Es evidente la marcada variabilidad en las dimensiones de los haces de colágeno

Recomendaciones para el tratamiento médico del SED Vascular

• Se desalientan las intervenciones quirúrgicas y endovasculares, prefiriéndose el tratamiento médico conservador, siempre que sea posible
• Utilizar un brazalete de alerta médica con la inscripción “Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular”, con información específica sobre el cuidado de emergencia, brindado por la organización que provee el brazalete
• Se recomienda el monitoreo regular con un cardiólogo, preferiblemente en una unidad especializada. El rol de los resultados de los estudios por imágenes y de los medicamentos todavía se encuentra en sus primeras etapas de uso, y se está reuniendo evidencia. Se han realizado ensayos con medicamentos destinados a reducir la incidencia de rupturas o disecciones arteriales (10).
• Es necesario el apoyo psicológico luego del diagnóstico, con especial atención a las necesidades de niños y adolescentes, que necesitan cuidados transicionales

Recomendaciones para el auto manejo en el SED Vascular

• Evitar actividades potencialmente perjudiciales; por ejemplo, los deportes de contacto, el levantamiento de pesas y las aceleraciones y desaceleraciones rápidas.
• Dar a conocer la enfermedad entre los maestros, la familia y los empleadores, y tenerlos al tanto del manejo adecuado ante emergencias.
• Seguir un estilo de vida saludable

Síndrome de Ehlers–Danlos tipo Hiperlaxitud

No existen pruebas diagnósticas para esta enfermedad, ya que sus bases genéticas no se conocen. Sumado a esto, la hiperlaxitud es bastante frecuente (se piensa que está presente hasta en el 10% de la población general), e incluso dentro de la misma familia, las manifestaciones pueden variar. Es claro por qué la delineación de la enfermedad sigue siendo imprecisa. Todavía existe un gran debate sobre si el SED tipo Hiperlaxitud (MIM 130020) y el Síndrome de Hiperlaxitud representan la misma enfermedad. La hiperlaxitud articular se presenta en forma dominante en muchas familias. 

La escala de Beighton es útil para confirmar la presencia y el alcance de la hiperlaxitud articular, aunque el puntaje en esta escala a menudo disminuye con la edad, las lesiones, las cirugías y los efectos de la artritis. 

Aunque los pacientes de este grupo no son propensos a complicaciones potencialmente mortales, los efectos de la enfermedad pueden ser extremadamente debilitantes. La combinación del dolor crónico severo y de síntomas de disfunción autonómica puede deteriorar severamente la calidad de vida (11). Los síntomas gastrointestinales y urinarios también se registran con frecuencia. La enfermedad es más frecuente en las mujeres que en los hombres –esto aún no puede explicarse (12). 

El Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática (POTS) es bien reconocido en este grupo. El POTS es un síndrome de Disautonomía y tiene un amplio abanico de síntomas que se producen particularmente con los cambios posturales o al estar de pie (13). Son bien reconocidos los síntomas como la pérdida transitoria de conciencia, los mareos, las palpitaciones, el dolor en el pecho y la falta de aliento (13). 

Recomendaciones para el tratamiento del SED tipo Hiperlaxitud

• Derivación con un reumatólogo para la evaluación de la rehabilitación apropiada por parte de un fisioterapeuta y un terapista ocupacional
• Seguir los consejos del fisioterapeuta; el ejercicio gradual es beneficioso
• Considerar la derivación a una clínica de manejo multidisciplinario del dolor, cuando el dolor crónico tiene un componente importante en la morbilidad.
• Tranquilizar al paciente indicándole que no tiene un tipo de SED preocupante
• Poner al paciente en contacto con un grupo de apoyo adecuado

Síndrome de Ehlers–Danlos deficiente en Tenascina-X

La enfermedad autosómica recesiva SED deficiente en tenascina-X tiene características de marcada laxitud en la piel, hiperlaxitud articular pronunciada y equimosis severa (14). La cicatrización anormal que se observa en el SED Clásico está ausente. En ocasiones la microscopía electrónica es útil. 

Los padres (particularmente las madres) de los individuos afectados, que tienen una sola mutación en la tenascina-X, pueden tener características de la hiperlaxitud articular (15). No existe evidencia que sugiera que esta sea una causa común del SED tipo Hiperlaxitud. 

Síndrome de Ehlers–Danlos tipo Cifoescoliosis

Esta enfermedad autosómica recesiva (MIM 225400) se caracteriza por la aparición temprana de cifoescoliosis progresiva, hipotonía y retrasos en el desarrollo motor grueso, así como por hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad de la piel, facilidad para la formación de moretones, cicatrización atrófica y fragilidad en las escleras, con aumento de la presión intraocular. Se han registrado rupturas vasculares (16, 17). 

El desarrollo cognitivo es normal. Debido a la hipotonía muscular severa y al retraso en el desarrollo motor, a menudo se piensa que los niños con esta enfermedad tienen una enfermedad neuromuscular primaria. 

El SED Cifoescoliosis es producido por una deficiencia en la enzima lisil hidroxilasa (18). El diagnóstico puede confirmarse demostrando un aumento en la tasa de entrecruzamiento lisilpiridolina/hidroxilisilpiridolina en la orina. Los resultados de este test se correlacionan completamente con la presencia de mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen PLOD1. 

Síndrome de Ehlers–Danlos FKBP14

Esta enfermedad autosómica recesiva (MIM 614557) debería considerarse en todos los pacientes que se piensa que tienen SED Cifoescoliosis, pero en los que el entrecruzamiento en orina es normal y no se encuentran mutaciones en PLOD1, particularmente si existe una deficiencia auditiva neurosensorial (19). La hipotonía generalizada severa al momento del nacimiento con debilidad muscular marcada generalmente mejora durante la infancia. 

Síndrome de Ehlers–Danlos CHST14/SED Músculo-Contractural

Las características de esta rara enfermedad (MIM 601776) incluyen la cifoescoliosis progresiva, los pulgares aducidos en la infancia, el pie equinovaro, la aracnodactilia, la hiperlaxitud articular, la piel frágil e hiperextensible con cicatrices atróficas y retrasos en la cicatrización de las heridas (20-22). 

Síndrome de Ehlers–Danlos tipo Artrocalasia

El SED tipo Artrochalasia (MIM 130060) es extremadamente raro (23). La dislocación bilateral congénita de la cadera, la hiperlaxitud severa con dislocaciones recurrentes, la hiperextensibilidad de la piel, la facilidad para la formación de moretones, las cicatrices atróficas, la cifoescoliosis y la osteopenia son las características de esta enfermedad autosómica dominante. Es producida por mutaciones en el colágeno tipo I, que llevan a una pérdida del exón 6 o parte de él. 

Síndrome de Ehlers–Danlos tipo Dermatosparaxis

El SED tipo Dermatosparaxis (MIM 225410) es extremadamente raro. Esta enfermedad autosómica recesiva es producida por una deficiencia en la actividad de la procolágeno N-proteinasa, codificada por el gen ADAMTS2. Las características clínicas incluyen piel redundante, flácida, frágil, cierre tardío de las fontanelas, escleras azules, hernia umbilical y estatura baja (24). La mayoría de los pacientes tienen un fenotipo muy severo que se presenta al momento del nacimiento, pero algunos tienen manifestaciones más leves (25). La microscopía electrónica de la piel muestra unas fibrillas características “jeroglíficas” (26). El diagnóstico se confirma mediante el análisis genético de ADAMTS2.

Conclusión

En la actualidad existe una gran variedad de tipos de SED reconocidos clínicamente, que pueden confirmarse mediante pruebas moleculares. Ahora comprendemos que estas son enfermedades multisistémicas. Las características clínicas se comparten entre algunos de los tipos de SED, haciendo que el diagnóstico de estas raras enfermedades sea desafiante. 

Dado que estas enfermedades individualmente son raras, la decisión sobre cuándo realizar pruebas genéticas puede ser difícil, y cuando el diagnóstico clínico es dudoso, lo mejor es realizar una derivación a un centro especializado. 

El desarrollo de plataformas de secuenciación de nueva generación acelerará el proceso de análisis genético molecular y lo hará más económico, pero el médico necesita estar consciente del SED y de sus presentaciones variables para tenerlo en cuenta como causa potencial. El diagnóstico firme de SED, en algunas formas potencialmente mortales, permite el consejo genético y el tratamiento orientado, para optimizar tanto la calidad de vida como la esperanza de vida en este grupo de enfermedades poco frecuentes. 

Referencias

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