Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud: una enfermedad multisistémica muy desatendida

(Traducción del artículo: Ehlers–Danlos Syndrome—Hy permobility Type: A Much Neglected Multisystemic Disorder. Gazit Y, Jacob G, Grahame R. Rambam Maimonides Med J 2016;7 (4):e0034. doi:10.5041/RMMJ.10261 Review. Traducido por Alejandra Guasp para el blog Genéticamente Incorrecta)

Resumen

El Síndrome de Ehlers–Danlos (SED)—tipo hiperlaxitud (H) se considera el subtipo más frecuente y menos severo de SED; el SED-H se considera idéntico al Síndrome de Hiperlaxitud Articular, y se manifiesta con afección músculo esquelética, inestabilidad articular y lesiones de tejidos blandos por sobreuso. La afección músculo esquelética se manifiesta con dolor articular y/o dolor espinal de origen no inflamatorio. La inestabilidad articular lleva a las dislocaciones o subluxaciones, e involucra tanto las articulaciones periféricas como las centrales, incluyendo la articulación temporomandibular, las articulaciones sacroilíacas y las caderas. Las lesiones de tejidos blandos por sobreuso pueden llevar a las tendinitis y bursitis, sin inflamación articular en la mayoría de los casos. El Síndrome de Ehlers–Danlos tipo Hiperlaxitud acarrea el riesgo potencial de discapacidad, debido a las dislocaciones y subluxaciones recurrentes y al dolor crónico. A través de los años se han descripto manifestaciones extraarticulares; entre ellas, manifestaciones cardiovasculares, autonómicas, gastrointestinales, hematológicas, oculares, ginecológicas, neurológicas y psiquiátricas, enfatizando la naturaleza multisistémica del SED-H. Por desgracia, el SED-H es poco reconocido y tratado de manera inadecuada, llevando al descuido de los pacientes. Esto puede conducir a la discapacidad severa, que con toda seguridad podría evitarse.

En este artículo de revisión describiremos las manifestaciones conocidas en los sistemas extraarticulares.

Introducción

Los Síndromes de Ehlers-Danlos (SEDs) constituyen un grupo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo, caracterizadas por piel suave hiperextensible e hiperlaxitud articular, y es distinguible mediante manifestaciones adicionales del tejido conectivo (1).

El SED fue descripto por primera vez por Ehlers en Dinamarca en 1898 y por Danlos en París en 1908. Ellos publicaron estudios de caso individuales con características comunes, laxitud ligamentaria y piel hiperextensible (2). El Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud (SED-H) se considera el tipo más frecuente de SED (3,4) y el menos severo (3). Se caracteriza por laxitud articular, piel suave, elástica y a menudo semitransparente, y complicaciones músculo esqueléticas, sin las complicaciones de disección o ruptura arterial observada en el SED Vascular (1,5) y sin las cicatrices hemosideróticas y los tumores pseudomoluscoides que se observan en el SED tipo Clásico (1,6). El Síndrome de Ehlers–Danlos tipo Hiperlaxitud, ahora considerado indistinguible, sino idéntico al Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA) se manifiesta con afección músculo esquelética, inestabilidad articular y lesiones de tejidos blandos por sobreuso (3,7–12). La afección músculo esquelética se manifiesta con dolor articular y/o dolor espinal de origen no inflamatorio. La inestabilidad articular lleva a las dislocaciones o subluxaciones, e involucra tanto a las articulaciones periféricas como a las centrales, incluidas la articulación temporomandibular (ATM), las articulaciones sacroilíacas y las caderas (7-9). Las lesiones de tejidos blandos por sobreuso pueden llevar al desarrollo de tendinitis y bursitis (10,11,12), en la mayoría de los casos sin inflamación articular (3,11). Aunque el componente inflamatorio es raro, el SED-H acarrea el riesgo potencial de ser incapacitante (13) debido a las dislocaciones y subluxaciones recurrentes y al dolor crónico (8,11,12,14,15).

A lo largo de los años se han descripto manifestaciones extraarticulares, incluyendo: cardiovasculares y autonómicas (16–22), gastrointestinales (19,23), hematológicas (24–26), oculares (27), ginecológicas (19,28–31) neurológicas (19,25,32,33) y psiquiátricas (,7,8,11,19,34,35), enfatizando la naturaleza multisistémica del SED-H. Por desgracia, el SED-H es poco reconocido y tratado de manera inadecuada (36–38), lo que lleva al descuido de los pacientes. Esto puede conducir a una discapacidad severa que con toda seguridad podría evitarse (39).

Características y manifestaciones generales

La hiperlaxitud articular (HA), definida como un rango excesivo de movimiento articular tomando en cuenta la edad, el género y el origen étnico, es hereditaria (40,41) y puede no producir problemas. La hiperlaxitud adquirida también puede ser el resultado de cambios en el tejido conectivo en otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistémico (42). La HA se reconoce mediante la escala de 9 puntos de Beighton (43) (Figura 1) e incluye la dorsiflexión pasiva de cada dedo meñique más de 90º, la aposición pasiva de cada pulgar a la cara flexora del antebrazo, la hiperextensión de cada codo más de 10º, la hiperextensión de cada rodilla más de 10º y la capacidad de colocar las palmas de las manos planas en el suelo con las rodillas completamente extendidas.

Figura 1. Cálculo del puntaje de Beighton

El puntaje de Beighton se calcula de la siguiente manera:

1. Un punto si estando de pie la persona puede inclinarse hacia adelante y tocar con las palmas de las manos el suelo con las piernas extendidas
2. Un punto por cada codo que se dobla hacia atrás
3. Un punto por cada rodilla que se dobla hacia atrás
4. Un punto por cada pulgar que toca el antebrazo al doblarlo hacia atrás
5. Un punto por cada meñique que se dobla hacia atrás más de 90º

Imagen tomada (para el artículo original en inglés) con permiso del sitio web de la Asociación de Síndromes de Hiperlaxitud del Reino Unido (HMSA) (http://hypermobility.org/help-advice/hypermobility-syndromes/beighton-score/)

El Síndrome de Ehlers-Danlos HT, ahora considerado indistinguible, sino idéntico al Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA) (44) es una condición clínica con hiperlaxitud articular con síntomas de inestabilidad articular, artralgias, mialgias, lesiones de tejidos blandos y artritis (45,46). El diagnóstico se basa en los criterios de Brighton (Tabla 1). (47,48). La manifestación predominante es el dolor, que a menudo es generalizado y de larga data; los pacientes registran el comienzo del dolor desde los 15 días hasta los 45 años (39,49). El dolor crónico puede comenzar en la adolescencia (con el 75% de los adolescentes hiperlaxos registrando síntomas a los 15 años), o incluso tan tarde como en la 1uinta o sexta década de vida (3,39,45). La severidad a veces se correlaciona con el grado de inestabilidad articular (3,15). Frecuentemente se asocian fatiga y trastornos del sueño, muy probablemente secundarios al dolor crónico severo, las subluxaciones y las dislocaciones con los cambios de postura mientras duermen (3,11,12,15). Las personas afectadas a menudo son mal diagnosticadas con síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, depresión, hipocondría y/o de fingir sus síntomas antes del reconocimiento de su laxitud y del establecimiento del diagnóstico subyacente correcto (3). Durante las últimas 3 décadas se ha vuelto notorio que el SED-HT tiene una distribución generalizada y que no se manifiesta solamente en las articulaciones (Tabla 2).

Tabla 1. Criterios diagnóstico revisados para el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud, alias Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA)

Criterios mayores:

• Un puntaje de Beighton de 4/9 o mayor (ya sea actualmente o históricamente)
• Artralgias durante más de 3 meses en 4 o más articulaciones

Criterios menores:

• Un puntaje de Beighton de 1, 2 o 3/9 en personas de más de 50 años
• Artralgias (durante más de 3 meses) en 1-3 articulaciones o dolor de espalda (durante más de 3 meses), espondilosis, espondilólisis/espóndilolistesis
• Dislocación en más de 1 articulación, o en 1 articulación más de una vez
• Reumatismos de tejidos blandos, más de 3 lesiones (ejemplo, epicondilitia, tenosinovitis, bursitis)
• Hábito marfanoide (alto, delgado, relación envergadura:altura mayor de 1.03, relación segmento superior:inferior menor de 0.89, aracnodactilia (signos de Steinberg/muñeca positivos)
• Piel anormal: estrías, hiperextensibildiad, piel fina, cicatrización papirácea
• Signos en los ojos: párpados caídos, o miopía o fisura palpebral antimongoloide
• Venas varicosas, o hernias o prolapso uterino/rectal

El SHA se diagnostica en presencia de:

• Dos criterios mayores, o
• Un criterio mayor y dos menores, o
• Cuatro criterios menores
• Dos criterios menores son suficientes cuando hay un familiar de primer grado inequívocamente afectado

Tomado con permiso (para el artículo original en inglés) del sitio web de la Asociación de Síndrome de Hiperlaxitud Articular del Reino Unido (HMSA) (http://hypermobility.org/help-advice/hypermobility-syndromes/the-brighton-score/) (50)

Tabla 2. Naturaleza multisistémica del SED-H

Sistema	Manifestaciones
Cardiovascular	Regurgitación aórtica, dilatación de la raíz aórtica, prolapso de válvula mitral, regurgitación mitral, regurgitación tricúspide, fenómeno de Raynaud
Sistema Nervioso Autónomo	Palpitaciones, mareos, pre-síncope, síncope
Gastrointestinal	Reflujo gastroesofágico, dyspepsia, gastritis, vaciamento gástrico retardado, síndrome de colon irritable
Hematológico	Facilidad para los hematomas, tendencia hemorrágica, tiempo de sangrado prolongado, hematomas en la mucosa oral, menometrorragia
Ocular	Miopía, estrabismo
Ginecológico	Dismenorrea, menorragia, dispareunia, prolapso uterino
Urológico	Constipación, compactación fecal, infecciones en el tracto urinario, incontinencia urinaria, prolapso de vejiga, prolapso rectal
Obstétrico	Trabajo de parto y parto rápido, ruptura prematura de membranas, dolor pélvico, venas varicosas, empeoramiento de la Disautonomía durante el embarazo, hemorragia post parto, complicaciones en las heridas perineales
Neurológico	Cefaleas, fallas en la anestesia local, inestabilidad postural, aumento en la frecuencia de caídas, disminución de la agudeza propioceptiva, malformación de Chiari tipo 1
Psiquiátricas	Kinesiofobia, ansiedad, depresión

Manifestaciones en los sistemas cardiovascular y nervioso autónomo

Se ha encontrado un grado leve de dilatación de la raíz aórtica en hasta un tercio de los pacientes con SED-H (20,21,22), lo que hace necesaria la evaluación y el control ecocardiográfico. El fenómeno de Raynaud se encontró en el 38% de los pacientes con SED-H (19). Los pacientes con SED-H pueden tener palpitaciones, dolor en el pecho, mareos, pre síncopes y síncopes (17), que se habían atribuido en el pasado al prolapso de válvula mitral (PVM). El PVM se incluyó originalmente en la versión más antigua de los criterios de Brighton en 1986 (47). Con las técnicas más modernas de evaluación, no se ha encontrado que el PVM clínicamente significativo sea más prevalente en los pacientes con SED-H (21,22,50,51). Por esta razón, el PVM fue eliminado de los criterios de Brighton en 1998 (48). La frecuencia de PVM entre los pacientes con SED-H se ha encontrado entre el 28%–67% en estudios más recientes (52,53) pero no está clara su importancia clínica. Los síntomas antiguamente atribuidos al PVM ahora se consideran relacionados con la disfunción autonómica, que se ha encontrado altamente prevalente entre los pacientes con SED-H (16–18). 

Manifestaciones gastrointestinales

El reflujo gastrointestinal se encontró en el 57% de los pacientes (19,23). El malestar gastrointestinal crónico se reportó en el 86% de los pacientes con SED-H, atribuido a la dispepsia, a la gastritis o al reflujo gastroesofágico. El síndrome de colon irritable se encontró en el 62% de los pacientes. Se registran saciedad temprana y vaciamiento gástrico retardado, que se exacerban por el uso de opioides (3). 

Manifestaciones hematológicas

La facilidad para la formación de hematomas y la tendencia a las hemorragias es frecuente en todos los tipos de SED, incluido el SED-H (25). Se manifiesta con tiempo de sangrado prolongado (24,26), fragilidad en la mucosa oral con hematomas en la mucosa (9) y menometrorragia (54). Dado que las pruebas de coagulación son normales (24–26), se presume que la causa subyacente es que el colágeno mecánicamente defectuoso es demasiado débil para brindarle la protección adecuada a los capilares. Es importante destacar que las disecciones arteriales pequeñas y grandes no se han registrado en el SED-H. 

Manifestaciones oculares

La miopía se ha encontrado hasta en el 50% de los pacientes con SED-H (54) y la miopía alta –de más de 6.0 dioptrías- en el 16% de los pacientes, en comparación con 0% en un grupo control (3, 27). El estrabismo se encontró en 7% de los pacientes con SED-H pediátricos (55) (en contraposición con solo el 2-4% en la población pediátrica general), y a menudo es refractario a la corrección quirúrgica (56). Meyer y colaboradores encontraron variaciones en el tamaño y anormalidades en la forma de las fibrillas de colágeno en los músculos extraoculares que controlan el movimiento el ojo (57). 

Manifestaciones ginecológicas

La dismenorrea y la menorragia son frecuentes (19,28,29,54,56) y se piensa que se deben a las contracciones musculares que se producen cuando se le aplica una fuerza mayor al tejido conectivo laxo. La dispareunia se encontró entre el 30 y el 57% de las mujeres con SED-H (28,29,58) y se piensa que se produce por pequeñas rupturas en la superficie vaginal y por la falta de una adecuada secreción vaginal (56). El prolapso de órganos pélvicos es frecuente (19,28,29,56,59–62), incluido el prolapso uterino, que se encontró en al menos el 40% de las mujeres con SED-H (49). 

Manifestaciones urológicas

En niños con hiperlaxitud, la constipación y la compactación fecal se encontraron con mayor frecuencia en los varones, y las infecciones en el tracto urinario y la incontinencia urinaria fueron más frecuentes entre las mujeres (63). En otra serie pediátrica, el 13% de las niñas y el 6% de los varones sufrieron de infecciones en el tracto urinario (64). La incontinencia por estrés se encontró en el 40-70% de las mujeres con SED-H (28,58,65), a menudo en etapas tempranas de la vida, y se piensa que se debe a debilidad en el piso pélvico, que puede empeorar hacia el prolapso de vejiga (56). La incontinencia fecal se encontró en casi el 15% de los pacientes con SED-H, en comparación con el 2.2% de la población general (65). El prolapso rectal también puede encontrarse entre los pacientes con SED-H (66). Además, Dordoni y colaboradores registraron que dos miembros de una familia con SED-H sufrían de visceroptosis, incluidos el prolapso bilateral de riñón, ptosis gástrica, prolapso de hígado y prolapso ovárico y cardíaco (67). 

Manifestaciones obstétricas

Mientras que el trabajo de parto y el parto pueden ser rápidos (menos de 4 horas) (19,29) y la ruptura prematura de membranas es frecuente (54,68,69), el embarazo en mujeres con SED-H generalmente s normal, con un buen resultado maternal y neonatal (30,70). Sin embargo, la laxitud articular y el dolor pueden aumentar durante el embarazo (3,29,30,54,70). El dolor pélvico y la inestabilidad requieren del uso de cinturones pélvicos, muletas y/o reposo en cama en el 26% de las mujeres con SED, siendo la mayoría mujeres con SED-H (comparado con solo el 7% entre las mujeres no afectadas) (56,70). Las venas varicosas en las piernas y la vulva son más frecuentes en las mujeres con SED-H (56). 

La Disautonomía, caracterizada por mareos, vahídos, desmayos, etc, puede empeorar durante el embarazo (56), y cuando está presente el síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS) se ha registrado una caída en la presión arterial (71). Las mujeres con SED-H son más propensas a la hemorragia post parto (19% versus 7%) y a complicaciones con las heridas perineales (8% versus ninguna). (70). Se ha encontrado que el parto prematuro se relaciona más con la presencia de SED-H en el bebé (40%), y fue menos prevalente si la madre tenía SED-H (21%) (70). 

Manifestaciones neurológicas

Un total de 40% de los niños con SED-H (72) y un 50% de los adultos (14) sufren dolores de cabeza, caracterizados como cefaleas crónicas recurrentes, en ausencia de lesiones estructurales, congénitas o adquiridas en el sistema nervioso central que se correlacionen con sus síntomas (73). Muchas personas se quejan de dolor de cabeza relacionado con dolor en el cuello o la cara, que podría relacionarse con problemas en la mandíbula o la articulación temporomandibular (56). Los dolores de cabeza también pueden ser parte de la Disautonomía, que se encontró en el 78% de los pacientes con SED-H versus el 10% de los controles (17), caracterizada por mareos y episodios presincopales, que se encontraron en el 88% y el 83% de los pacientes, respectivamente. La falla completa o parcial de la anestesia local se ha descripto durante las biopsias y los procedimientos dentales u obstétricos (74,75). Hakim y Grahame encontraron resistencia a la anestesia local en el 58% de los pacientes con SED-H versus el 21%de los controles (32). Se ha encontrado una disminución en la agudeza propioceptiva entre los pacientes adultos (76,77) y pediátricos (78) con SED- H. En los pacientes con SED-H, comparados con controles, se encontraron inestabilidad postural y trastornos en el balance y la marcha, que resultan en un aumento en la frecuencia de caídas (79). Se cree que la disminución de la agudeza propioceptiva influencia la fuerza muscular. Por ello, mejorar la fuerza muscular sobre la base de los trastornos propioceptivos puede ser más importante para reducir las limitaciones en la actividad que solo mejorar la fuerza (80). La malformación de Chiari tipo 1 se encontró en el 4.7% de los pacientes con SED-H (19) y puede estar asociada con inestabilidad cráneo-cervical y/o con síndrome de médula anclada. 

Manifestaciones psiquiátricas

El miedo al dolor articular y/o la inestabilidad pueden llevar a una conducta de evitamiento (kinesiofobia) y pueden exacerbar la disfunción y la discapacidad (3,7). La depresión y la discapacidad son más frecuentes entre los pacientes con SED-H (7,19,34) y están exacerbados por la fatiga y el dolor (11,15). 

Comentarios generales

La naturaleza multisistémica del SED-H da como resultado que los pacientes tienen dificultades para afrontar el síndrome, y que el personal médico no comprende la naturaleza real de la enfermedad. Esto puede afectar adversamente la relación terapéutica, dando lugar al escepticismo, el resentimiento, la desconfianza y la hostilidad por parte del paciente (3,7). 

Aunque el SED-H es el tipo de SED más frecuente y el menos severo, tiende a ser subdiagnosticado y mal tratado, a veces llevando a una severa discapacidad, que podría evitarse, diagnosticando y tratando adecuadamente la enfermedad (64,81,82). Un relevamiento realizado entre fisioterapeutas del Reino Unido encontró que solo el 32% de los participantes había recibido entrenamiento formal en el tratamiento del SED-H (83). Los pacientes perciben una falta de conciencia del síndrome entre los profesionales de la salud, y describen retrasos en el diagnóstico y en el acceso a los servicios de salud adecuados (84). Muchos pacientes registraron haber recorrido largos caminos en busca de diagnóstico y haber recibido tratamiento para síntomas individuales, en lugar de recibir tratamiento para el SED-H en su conjunto. Recibir el diagnóstico correcto es necesario para poder acceder a las vías de cuidado adecuado; por ejemplo, la derivación a fisioterapia para tratar el SED-H, en lugar de una derivación para tratar un problema agudo en una sola articulación (84). Un estudio realizado entre personal militar encontró que el diagnóstico erróneo tuvo un impacto incapacitante en el militar personal con SED-H, que es sometido a actividades físicas extenuantes (85). Se encontraron importantes problemas neuromusculares y en el desarrollo motor en la población pediátrica, y el retraso en el diagnóstico dio como resultado un mal control del dolor y la alteración de la vida hogareña, de la escolarización y de las actividades físicas normales (64). Además, los autores del estudio concluyeron que el conocimiento del diagnóstico y las intervenciones apropiadas probablemente son muy efectivos en la reducción de la morbilidad y del costo en salud y en servicios sociales (64). 

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en los criterios revisados de Brighton, pero es importante descartar otras enfermedades del tejido conectivo, especialmente el Síndrome de Marfan y otros tipos de SED. Desafortunadamente, no se ha encontrado ningún defecto genético, y en esta enfermedad genética, compleja y tan prevalente, podrían estar involucrados múltiples genes. 

Tratamiento médico

El tratamiento requiere de una cooperación multidisciplinaria y de la consulta con un cardiólogo, con monitoreos con ecocardiograma cada 2-5 años; con un cirujano ortopédico, con controles anuales; con un cirujano maxilofacial, para los problemas en la articulación temopromandibular; con un gastroenterólogo, cuando están presentes manifestaciones gastrointestinales; con un oftalmólogo, para descartar otras enfermedades del tejido conectivo -cuando están presentes manifestaciones oculares-; con un urólogo y uroginecólogo, cuando se sospechan manifestaciones urológicas; con un neurólogo y neurocirujano, cuando están presentes cefaleas prolongadas -para descartar malformación de Chiari tipo 1- y con un psiquiatra, cuando se sospechan ansiedad y/o depresión. Puede ser necesaria la consulta con un alergista, cuando existen múltiples reacciones a drogas y/o alergias alimentarias. Debería consultarse a un especialista en el sistema nervioso autónomo, cuando están presentes signos y síntomas del POTS u otras manifestaciones del sistema nervioso autónomo. 

El tratamiento incluye la fisioterapia y la hidroterapia enfocadas al fortalecimiento muscular simétrico y generalizado, y a mejorar la agudeza propioceptiva, incluidas las manipulaciones del tejido conectivo profundo luego de cada sesión; la terapia ocupacional cuando están afectados las muñecas y los dedos, y la terapia cognitivo conductual, para ajustarse de manera adecuada a la naturaleza crónica de la enfermedad. La nutrición tiene un importante rol en el tratamiento del SED-H y deberían detectarse y tratarse las deficiencias nutricionales. 

Conclusión

El Síndrome de Ehlers–Danlos tipo Hiperlaxitud es una enfermedad hereditaria compleja, que es multisistémica probablemente por la prevalencia del tejido conectivo en todos los sistemas corporales. Su defecto genético aún no se ha encontrado y podría tener una naturaleza multigenética; mientras tanto, tenemos que pensar en la posibilidad del SED-H en cada paciente con dolor crónico, y buscar la hiperlaxitud articular, así como otras manifestaciones multisistémicas de este prevalente síndrome. 

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